孕早期邻苯二甲酸酯暴露对孕妇及子代甲状腺功能影响的队列研究

摘要

研究背景及目的：
　　世界各地的生物样本监测数据均表明邻苯二甲酸酯（phthalic acid esters/phthalates, PAEs）的人体暴露十分普遍，孕期PAEs暴露会干扰人体正常的甲状腺功能，对其子代的神经系统发育造成不可逆损伤。目前，关于孕期PAEs暴露与甲状腺功能的关联的大样本前瞻性研究较少，且研究结论尚不一致。
　　因此，本研究在评估安徽省马鞍山市孕妇孕早期尿液PAEs的暴露水平及血清中甲状腺激素水平（thyroid hormones, THs）分布特征基础上，分析孕早期PAEs暴露对孕妇及子代甲状腺功能的影响作用，为孕期保健提供循证依据。
　　方法：
　　本研究采用前瞻性随访设计，依托马鞍山优生优育队列（the Ma’anshan-Anhui Birth Cohort, MABC），选择2013年5月～2014年9月期间在安徽省马鞍山市妇幼保健院进行产前检查并建立《围产保健手册》，且满足研究纳入标准的孕妇作为队列的研究对象。在孕妇首次产检时，采用自制问卷《孕产期母婴健康记录表（一）》收集其一般人口统计学特征、生活方式、家族病史、妊娠史和既往疾病史等信息，孕妇定期随访至分娩。收集孕妇孕早期尿液样本检测PAEs的7种代谢物，分别为邻苯二甲酸单甲酯（monomethyl phthalate, MMP），邻苯二甲酸单乙酯（monoethyl phthalate, MEP），邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate, MBP），邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate, MBzP），邻苯二甲酸单（2-乙基己）酯[mono(2-ethylhexyl) phthalate, MEHP]，邻苯二甲酸单（2-乙基-5-氧己基）酯[mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate, MEOHP]和邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟己基）酯[mono(2-ethyl-5-hydroxylhexyl) phthalate, MEHHP]。此外，收集孕妇孕早期的血清及分娩时的脐带血样本，检测血样中 THs浓度，包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）、总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine, TT3）、游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）、总甲状腺素（total thyroxine, TT4）。MABC共纳入3474例孕妇，将出现以下情况的孕妇按照本次研究目的予以排除，排除的孕妇分别为多胎妊娠（n=39），自然流产（n=45），胚停（n=75），治疗性引产（n=30），死胎死产（n=10），宫外孕（n=2），剩余分娩单胎活产儿的孕妇共3273例。此外，本研究还排除患有甲状腺疾病史（n=67），未收集孕早期尿样（n=159），未收集孕早期血清样本（n=86），未收集脐带血样本（n=440）的孕妇，剩余符合本次研究目的的2521例作为本次调查的研究对象。统计描述孕妇及胎儿的一般特征、孕妇孕早期血清及脐带血中THs水平，对PAEs的原始体积浓度进行肌酐校正之后，采用Spearman相关分析尿中PAEs代谢物之间，及其与孕妇血清及脐带血中THs之间的关联，控制混杂因素后，采用多元线性回归模型进一步探讨PAEs代谢物浓度与孕妇血清及脐带血THs的关联。
　　结果：
　　2521份孕妇血清及脐带血样本中，孕妇孕早期血清TT3中位数浓度为152.98 ng/dL，脐带血中TSH中位数浓度为8.40μIU/mL，FT4在孕妇血清和脐带血清中的中位数浓度分别为1.30 ng/dL和1.23 ng/dL。其中孕妇血清中TT3约为脐带血TT3水平的3倍，脐带血TSH水平约是孕妇血清水平的5倍。
　　Spearman相关分析表明PAEs代谢物之间存在两两一致的正相关。尿中PAEs代谢物浓度与孕早期血清 THs的多元线性回归模型结果显示：尿中 MEHP、MEHHP浓度与TT4水平呈负相关，相关具有统计学意义，回归系数分别为-0.148（95%CI:-0.237～-0.059;P＜0.007）和-0.200（95%CI:-0.313～-0.087;P＜0.007）；尿中MEHP、MEHHP浓度与FT4水平呈负相关，相关具有统计学意义，回归系数分别为-0.012（95%CI:-0.018～-0.006;P＜0.007）和-0.012（95%CI:-0.020～-0.005;P＜0.007）；尿中MEHP、MEHHP浓度与TSH水平的升高相关，相关具有统计学意义，回归系数分别为0.092（95%CI:0.050～0.133;P＜0.007）和0.153（95%CI:0.100～0.215;P＜0.007）；此外，MBzP与TT4、FT4均呈负相关，相关系数分别为-0.118（95%CI:-0.177～-0.059;P＜0.007）和-0.007（95%CI:-0.011～-0.003;P＜0.007），相关具有统计学意义；MBP与TT4呈负相关，相关系数为-0.130（95%CI:-0.215～-0.045;P＜0.007），相关具有统计学意义。尿中PAEs代谢物浓度与胎儿脐带血 THs水平的多元线性回归模型分析结果显示：MEOHP浓度与脐带血中TSH水平呈负相关，相关系数为-0.032（95%CI:-0.062～-0.003;P＜0.05），相关具有统计学意义；MBP与FT4呈负相关，相关系数为-0.005（95%CI:-0.009～-0.000;P＜0.05），相关具有统计学意义。
　　结论：
　　孕早期PAEs的暴露与孕妇及胎儿THs循环水平的改变相关，考虑到孕早期甲状腺激素的重要性，仍然需要额外的人类和动物研究来确定孕期PAEs与THs水平之间关联的方向，阐明孕期PAEs暴露的敏感期，并揭示与孕妇有关的具体生物学机制。

目录

声明

英文缩略语

1 前言

1.1 PAEs的暴露与代谢

1.2 PAEs干扰人体的激素水平

1.3 PAEs对甲状腺功能的影响

1.4 研究理论假说

1.5 本研究拟要解决的问题

2 资料与方法

2.1 研究设计

2.2 研究对象

2.3 研究方法

2.4 质量控制

2.5 数据库的建立

2.6 统计分析

2.7 伦理学论证

3 结果

3.1 一般人口统计学特征

3.2 孕早期尿液中PAEs暴露水平

3.3 孕妇血清及脐带血中THs水平

3.4 PAEs代谢物间及其与血样中THs的Spearman相关性分析

3.4 尿中PAEs代谢物与孕早期血清及脐带血中THs水平的多元线性回归

4 讨论

4.1 孕期PAEs暴露对人类健康影响值得关注

4.2 维持孕妇甲状腺功能稳态对胎儿十分重要

4.3 PAEs暴露可干扰孕妇及其子代甲状腺功能

4.4 本研究不足

4.5 本研究优点

5 结论

参考文献

附录

致谢

综述:生命早期邻苯二甲酸酯暴露与儿童神经发育

1 PAEs的应用与代谢

2 生命早期PAEs暴露

3 PAEs暴露与儿童神经发育

4 相关作用机制

5 总结

6 参考文献