前列腺癌治疗药物比卡鲁胺的合成

摘要

本文采用一种新的合成路线：以2-甲基丙烯酸甲酯为原料，经过环氧化、N-酰化、亲核取代、氧化四步合成比卡鲁胺，各步反应的收率为75.2％、72.8％、74.7％、84.3％，总收率为34.5％。 环氧化反应，采用50％的双氧水和乙酸酐生成的过氧乙酸为氧化剂，避免使用昂贵的间氯过氧化苯甲酸。N-酰化反应，直接用酯作为酰化试剂与胺反应，代替了有强烈刺激性的酰氯，避免了酯的水解、氯化反应，既减少了反应步骤，又有利于清洁生产；采用反应蒸馏的工艺不断蒸出生成的甲醇，使平衡向右移动，提高了原料的转化率。硫醚转化成砜的氧化反应采用过碳酸酰胺为氧化剂，代替使用三氟过氧乙酸或间氯过氧化苯甲酸，降低了成本，减少了污染，反应的选择性和收率都比较高，产品无需使用柱层析分离。 对中间体3-三氟甲基-4-氰基苯胺的合成工艺进行了改进：硝化反应后处理将反应液倒入碎冰中使产品结晶，避免使用易燃的乙醚萃取，提高了操作安全性。氰基取代反应产物改用50％的乙醇重结晶，简化了分离操作，利于实现工业化。硝化、还原、取代三步反应的总收率为40.8％。 各步产品的结构都经过检测确认。新路线在生产工艺、反应条件等方面的改进，明显降低了生产成本，简化了操作过程，减少了环境污染，更易实现工业化生产。

目录

文摘

英文文摘

第一章前言

第二章课题背景及文献综述

2.1课题背景

2.1.1课题的研究意义

2.1.2比卡鲁胺的药理和应用

2.1.3比卡鲁胺的结构和性质

2.2文献综述

2.2.1以丙酮为原料

2.2.2以2-甲基丙烯酸甲酯为原料

2.2.3以2-甲基丙稀酸或2-甲基丙稀酰氯为原料

2.2.4以3-溴-2-甲基-2-羟基丙酸为原料

2.2.5以2-甲基丙稀酰胺为原料

2.2.6以丙酮酸或丙酮酸甲酯为原料

2.2.7用具有立体选择性的原料合成比卡鲁胺对映体

2.2.8中间体3-三氟甲基-4-氰基-苯胺的合成工艺

2.3研究的目的与方案

2.3.1研究目的

2.3.2实验方案的确定

第三章2-甲基环氧丙酸甲酯的制备

3.1引言

3.1.1反应机理

3.1.2本章研究工作与目标

3.2实验部分

3.2.1原料、溶剂及催化剂

3.2.2分析设备和实验仪器

3.2.3反应方程式

3.2.4实验操作

3.2.5产品的检测

3.3结果与讨论

3.3.1不同氧化剂对反应的影响

3.3.2催化剂用量对反应的影响

3.3.3反应温度对反应的影响

3.4本章小结

第四章N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2,3环氧-2-甲基丙酰胺的制备

4.1引言

4.1.1反应机理

4.1.2本章研究工作与目标

4.2实验过程

4.2.1原料、溶剂及催化剂

4.2.2分析设备和实验仪器

4.2.3反应方程式

4.2.4实验操作

4.2.5产品的检测

4.3结果与讨论

4.3.1物料配比对反应的影响

4.3.2碱性催化剂对反应的影响

4.4本章小结

第五章N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

5.1引言

5.1.1反应机理

5.1.2本章工作与目标

5.2实验部分

5.2.1原料、溶剂及催化剂

5.2.2分析设备和实验仪器

5.2.3反应方程式

5.2.4实验操作

5.2.5产品检测

5.3结果与讨论

5.3.1反应温度对反应的影响

5.3.2四氢呋喃含水量对反应的影响

5.3.3物料配比对反应的影响

5.4本章小结

第六章比卡鲁胺的制备

6.1引言

6.1.1反应机理

6.1.2本章工作与目标

6.2实验部分

6.2.1原料、溶剂及催化剂

6.2.2分析设备和实验仪器

6.2.3反应方程式

6.2.4实验操作

6.2.5产品检测

6.3结果与讨论

6.3.1氧化剂对反应的影响

6.3.2物料配比对反应的影响

6.4本章小结

第七章中间体3-三氟甲基-4-氰基苯胺的合成

7.1引言

7.2实验部分

7.2.1原料及产品的物性参数

7.2.2反应方程式

7.2.3实验操作及讨论

7.2.4产品检测

7.3本章小结

第八章结论

参考文献

致谢

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