基于多维基因组学和通路活性的卵巢癌预后分析

摘要

卵巢癌是较为常见的妇科恶性肿瘤之一，同时也是致死率最高的妇科肿瘤。卵巢癌预后较差并且不同患者的预后差别较大，影响卵巢癌预后的分子机制仍不明确。随着大规模的癌症基因组计划的实施，已经积累了大量癌症样本的全基因组数据和临床数据，为全面解读癌症发生发展的分子机制提供了前所未有的机会。由于高通量数据通常具有高变异、高相关的特点，同时，卵巢癌是一种分子异质性很高的复杂疾病，其在单基因水平上的改变极其复杂多样。因此，我们认为应该从生物学通路或者功能模块的角度去解析癌症发生与发展的机制，而不是仅仅在单基因水平上。本论文的研究是以功能通路为基础，分别从分子亚型和预后预测两个方面来探索与卵巢癌患者预后相关的生物学机制，为卵巢癌个体化治疗提供新的参考指标以及设计靶向癌症的治疗策略提供新的方法。本研究的具体内容包括：
　　(1)整合多维组学数据，筛选感兴趣基因并富集到通路，在通路特征上区分卵巢癌分子亚型。通过基因表达谱，结合拷贝数变异、DNA甲基化和miRNA表达等多维基因组信息，应用Cox回归模型得到卵巢癌生存相关的基因。在卵巢癌生存相关基因富集到的通路基础上，我们通过估计的通路活性来区分卵巢癌亚型。进一步地，我们分析卵巢癌亚型的生存特点，建立卵巢癌亚型预后与通路调控模式之间的对应关系以及比较卵巢癌亚型与临床分期的异同，并通过独立验证数据集加以检验。
　　(2)利用预后相关的基因对构造协同通路，构建基于协同通路的生存预测模型，寻找用于生存预测的通路指标。对基因表达谱进行生存分析，以基因对之间的差值为自变量，筛选卵巢癌预后相关的基因对。通过判断基因对中各基因的表达升高将导致死亡风险增加或降低，来获取对应于增加或降低死亡风险的基因和通路。对于任意两组通路，通过判断增加和降低死亡风险的预后相关基因对是否显著倾向于富集于两组通路之间，得到显著富集的协同通路。进一步地，我们构建基于协同通路的最优生存预测模型，并将其与基于基因和通路构建的生存预测模型进行比较，分析协同通路对卵巢癌患者生存的影响并得到影响卵巢癌生存预测的通路指标。
　　通过对卵巢癌分子亚型和预后预测两个方面的分析，挖掘预后相关通路的激活程度与卵巢癌亚型生存时间的关系，并分析协同通路对卵巢癌生存的影响，这对于卵巢癌的治疗及预后具有参考价值，对探索癌症发生与发展的机制有重要意义。

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第一章 前言

1.1研究背景

1.2研究目的和意义

1.3本论文的工作内容

第二章 卵巢癌多维组学数据的采集和分析方法

2.1卵巢癌多维组学数据的采集与预处理

2.2卵巢癌生存分析及预测评价方法

2.3 本章小结

第三章 卵巢癌预后相关的亚型分型研究

3.1预后相关的通路特征选取

3.2亚型分型及稳定性检验

3.3亚型的生存特征及独立数据集验证

3.4亚型的通路特征及独立数据集验证

3.5讨论与分析

3.6本章小结

第四章 卵巢癌预后相关的协同通路及预测模型研究

4.1预后相关的协同通路特征选取

4.2通路间协同关系的研究

4.3预后预测模型的构建

4.4预后预测模型的评价

4.5讨论与分析

4.6本章小结

第五章 总结与展望

致谢

参考文献

附录作者硕士期间发表的学术论文及参加的科研项目