慢加急性乙型肝炎肝衰竭和慢性乙型肝炎患者Il-33和ST2测定的临床价值

摘要

本文主要从以下几方面进行了论述:
　　第一部分 慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者IL-33和ST2测定的临床价值
　　乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球公共卫生问题，估计在世界范围内有3.5亿人是慢性乙型肝炎病毒感染者。HBV感染者是肝功能迅速恶化和进展为慢加急性乙型肝炎肝衰竭(ACHBLF)的高危人群，而且ACHBLF患者死亡率高。亚洲属于HBV感染高发地区，ACHBLF占急性肝衰竭(ACLF)的70％以上，每年近120000患者死于ACHBLF。迄今为止ACHBLF发病机理仍不完全清楚，越来越多的证据表明促炎细胞因子可能在ACHBLF患者发病过程中起重要作用，并加速ACHBLF患者病情进展。
　　白细胞介素33(IL-33)是新近发现的白细胞介素因子-1家族的新成员，它也被称为高内皮小静脉(NF-HEV)和DVS27的细胞核因子，和IL-1受体样配位体ST2一起，通过激活MyD88和NF-κB相关信号通路在辅助性T细胞2(Th2)相关酶联免疫反应中扮演重要的角色。ST2存在跨膜形式(ST2L)和可溶性形式(sST2)两种形式。ST2L是IL-33生物活性的中介，而sST2充当IL-33的诱饵受体。在以往的研究中发现IL-33和sST2在急性肝损伤或慢性肝炎患者血清中过度表达，因此ACHBLF患者血清IL-33和sST2也可能过度表达并且与疾病严重程度和预后有关，但是ACHBLF患者血清IL-33和sST2水平和预后相关性还未有研究。
　　目的：
　　探讨IL-33和sST2在慢加急性乙型肝炎肝衰竭(ACHBLF)患者血清中的表达及意义。ACHBLF为慢性乙型肝炎患者由于急性诱因触发肝脏功能衰竭，已有研究表明白细胞介素33(IL-33)和可溶性ST2(sST2)参与肝损伤过程。本研究旨在评估患者血清IL-33和sST2水平与ACHBLF的关系，明确其在ACHBLF炎性反应过程中扮演的角色，并判断其对ACHBLF患者预后的预测价值，为临床诊治慢加急性肝衰竭并预测ACHBLF患者预后提供新的临床依据。
　　方法：
　　研究对象为2011年9月-2013年6月齐鲁医院肝病科住院的60例慢加急性乙型肝炎肝衰竭(ACHBLF)患者、58例慢性乙型肝炎(CHB)患者和30例门诊健康体检者作为对照。ACHBLF患者诊断符合亚太肝脏研究协会(APASL)制定的标准。我们按照亚太肝脏病研究协会共识推荐给予所有的ACHBLF患者综合内科治疗，包括常规的卧床休息、补充能量和维生素、静脉应用白蛋白、维持水电解质和酸碱平衡、抗病毒和防治各种并发症等，本研究当中无一例ACHBLF患者接受肝移植治疗。
　　结果：
　　1、ACHBLF患者和CHB患者之间HBeAg定量检测数据比较无统计学显著性差异(P=0.92;x2检验)，Log10[HBVDNA]比较无统计学显著性差异(P=0.71;学生t检验)。ACHBLF患者、CHB患者和HCs之间性别、年龄比较均无统计学显著性差异，分别为性别(P=0.60;x2检验）和年龄(P=0.33;单因素方差分析）。
　　2、血清IL-33和sST2水平在不同组间的表达
　　(1)IL-33在不同组间的表达ACHBLF患者血清IL-33水平为313.10±419.97pg/ml，显著高于CHB患者(97.25±174.67pg/ml)和HCs血清IL-33水平(28.39±6.53pg/ml)，ACHBLF患者与CHB患者、ACHBLF患者与HCs比较均有统计学
　　(2)sST2在不同组间的表达ACHBLF患者血清sST2水平为1545.87±1135.70pg/ml，显著高于CHB患者(152.55±93.28pg/ml)和HCs血清sST2水平（149.27±104.90pg/ml，两组比较均有显著性差异，P＜0.01。 CHB患者血清sST2水平为152.55±93.28pg/ml，HCs血清sST2水平为149.27±104.90pg/ml，两组比较无显著性差异，P＞0.05。
　　3、血清IL-33、sST2水平与肝功能指标的相关性分析
　　我们分析了所有参加研究对象的资料,对血清IL-33和sST2水平相关性进行了分析。我们发现所有参与者血清IL-33水平与sST2水平成显著正相关(斯皮尔曼等级相关分析r=0.43,P＜0.01)。同时，我们对ACHBLF患者血清IL-33、sST2水平与肝功能指标进行了相关性分析。其血清IL-33与ALT水平成显著正相关(斯皮尔曼等级相关分析r=0.26,P=0.04)。
　　为了评估联合应用血清sST2和MELD积分是否比单用这两种生物学指标中的一种更好，一种新的预测ACHBLF患者3个月死亡概率的新变量在二元逻辑斯蒂回归方程基础上获得。
　　结论：
　　我们的研究结果提示ACHBLF患者血清IL-33和sST2水平明显升高，血清sST2水平与ACHBLF患者三个月死亡率具有显著相关性。血清sST2水平越高，ACHBLF患者三个月死亡率越高，我们推测ACHBLF患者血清IL-33和sST2水平可以作为患者病情判断的指标，而且sST2还可作为判断ACHBLF患者预后的生物标志物。
　　第二部分 慢性乙型肝炎患者IL-33和ST2测定的临床价值
　　白细胞介素33(IL-33)是细胞因子-1家族的新成员，诱导促炎因子和T辅助细胞2(Th2)相关细胞因子的分泌。ST2作为IL-33的受体，能够减弱Th2炎症因子的反应。乙型肝炎病毒(HBV)感染至今依然是一个世界性的健康难题。全球大约有3.5亿人口存在慢性乙型肝炎病毒感染，他们是肝硬化和肝细胞癌的高危人群，大约5％的成人和90％的婴幼儿感染HBV后进展为慢性，很多慢性乙型肝炎(CHB)患者最终进展为肝硬化和肝细胞癌。既往的研究显示HBV感染持续时间和炎症慢性化取决于HBV、肝细胞和宿主免疫系统的相互作用，我们已知HBV感染抑制了患者的免疫系统，实验显示抗原特异性Th1免疫和促炎因子在HBV相关肝损伤和病毒清除过程中起了重要的作用，慢性乙型肝炎患者血清IL-33和sST2水平升高;肝衰竭患者血清IL-33和ST2水平升高，是免疫激活的标志或者是炎症下调的机制;可溶性ST2对于识别急慢性肝衰竭或者监控其病程和严重性具有重要作用。
　　目的：
　　白细胞介素-33(IL-33)和ST2已经被证明与肝细胞损伤具有相关性，但是它们对于慢性乙型肝炎病毒感染者潜在的评估价值尚未完全明确。本研究通过检测慢性乙型病毒性肝炎病毒感染者血清IL-33和ST2水平的变化，以探讨其在乙型病毒性肝炎病毒感染过程中的作用机制和临床相关性。
　　方法：
　　研究对象为2012年9月至2014年5月在山东大学齐鲁医院肝病科和青岛市传染病医院就诊和治疗的120例慢性乙型肝炎患者(CHB)、20例门诊定期复查的处于免疫耐受期的慢性乙型肝炎病毒携带者(CHBVIT)以及28例门诊健康查体者作为对照(HC)。120例CHB患者根据血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平分为四组:ALT1-2倍正常上限(ALT1-2ULN)组、ALT2-5ULN组、ALT5-10ULN组、ALT＞10ULN组;根据血清HBeAg检测结果分为HBeAg阴性组55人和HBeAg阳性组65人。
　　结果：
　　1.六组研究对象在性别、年龄分布上没有统计学差异。CHB患者各组血清HBVDNA水平及HBeAg阴性或者阳性数量上均没有统计学差异。CHB患者血清ALT、IL-33和ST2检测值均明显高于CHBVIT组和HC组。
　　2.统计学显示血清ALT水平健康对照组显著低于CHBALT1-2ULN组、ALT2-5ULN组、ALT5-10ULN组、ALT＞10ULN组（均为P＜0.0001）。
　　健康对照组血清ALT水平与CHBVIT组血清ALT水平比较无统计学显著性差异(P=0.1047)。
　　CHBVIT组血清ALT水平和CHB ALT1-2ULN组、ALT2-5ULN组、ALT5-10ULN组、ALT＞10ULN组各组比较，均具有显著统计学差异(均为P＜0.0001)。
　　CHBALT1-2ULN组、ALT2-5ULN组、ALT5-10ULN组、ALT＞10ULN组两两比较，血清ALT水平均具有显著统计学差异(均为P＜0.0001）。
　　HBeAg阴性组和HBeAg阳性组比较，血清ALT水平无统计学显著性差异(P=0.0565)。
　　慢性乙型肝炎患者分层研究显示其肝损伤具有显著统计学差异。
　　结论：
　　我们的数据资料显示CHBALT≥2ULN各组患者血清IL-33和ST2随着血清ALT升高而升高，但是正常对照组血清IL-33和ST2浓度比CHBVIT组高;与正常对照和CHBVIT两组相比，CHBALT1 ULN-2ULN组患者血清IL-33和ST2的浓度没有明显升高;CHBALT≥2ULN各组血清IL-33和ST2的浓度明显升高，而CHBVIT和CHBALT1 ULN-2ULN两组血清IL-33和ST2浓度下降。这些数据表明血清IL-33和ST2浓度随着乙型肝炎病毒慢性感染的过程发生了变化，因此我们推测IL-33和ST2与乙型肝炎病毒慢性感染的阶段性相关，可以作为患者免疫状态和病情判断的指标，用以指导患者抗病毒治疗和治疗效果评价。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者IL-33和ST2测定的临床价值

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附录

附图

参考文献

第二部分 慢性乙型肝炎患者IL-33和sST2测定的临床价值

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

附录

附图

参考文献

致谢

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