噻唑并[3,2-α]嘧啶类衍生物作为LYP抑制剂及抗癌小分子的设计、合成及生物评价

摘要

噻唑嘧啶类化合物因其广泛的生物活性而越来越受到关注，本文以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架为基础，以本课题组之前的研究为基础，分别探究该类型化合物的LYP抑制活性和抗肿瘤活性。
　　免疫系统的调节对维持人体内环境稳态有重要作用，免疫反应过强或过弱都会导致疾病的产生，LYP特异性地在淋巴细胞中表达，是TCR信号通路的重要调控因子，功能获得型突变的LYP多见于自身免疫疾病患者，因而开发LYP抑制剂对治疗Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等免疫反应过强导致的疾病有重大意义。
　　本课题组在2014年报道了一个以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架为结构母核的化合物A15，该化合物具有较好的体外LYP抑制活性且具有一定的体内外选择性，本文基于A15的结构进行结构改造，设计并合成了两个系列15个结构类似的化合物并初步评价了所有化合物的LYP抑制活性，发现了四个活性优于先导化合物A15的化合物，构效关系研究表明，与噻唑并[3，2-a]嘧啶相连的苯环是活性必需基团，R1为-OH，R2为-Ph，R3为4-COOH-Ph时活性较好。
　　本课题组于2015年报道了一个饶丹宁类抗癌化合物Ⅰ，该化合物对K562，MDA-MB-231，PC-3肿瘤细胞株具有一定的抗增殖能力，本文基于该化合物结构进行结构改造，以噻唑并[3,2-a]嘧啶替换先导物的绕丹宁骨架并对侧链进行修饰，设计并合成化合物16个，之后应用MTT法评价活性化合物的抗肿瘤活性，从中发现化合物12，15对特定细胞株的抗肿瘤活性优于先导化合物Ⅰ。
　　在本论文的两个部分中，我们共合成了新化合物32个，其中新目标化合物31个和新中间体1个。所有化合物的结构均经过1H-NMR、HRMS和（或）13C-NMR等手段进行确证。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1 噻唑嘧啶的结构及制备

1．1．3 噻唑并[3，2-a]l嘧啶衍生物的制备

1．2 生物学活性

1．2．1 抗炎活性

1．2．2 抗菌活性

1．2．3 抗癌活性

1．2．4 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(protein tyrosine phosphatases，PTPs)

1．3 课题设计的依据

第二章 噻唑并[3，2-a]嘧啶化合物作为LYP抑制剂的设计、合成和生物评价

2．1 PTP家族简介

2．1．1 PTP家族代表性成员

2．2 LYP背景介绍

2．2．1 LYP的结构

2．2．2 LYP的生理功能

2．3 目标物的结构设计及合成路线分析

2．3．1 目标物的设计

2．3．2 合成路线设计

2．4 衍生物的合成

2．4．1 噻唑并[3，2-a]嘧啶衍生物的合成

2．4．2 实验部分

2．5 活性结果

2．6 小结

第三章 ．噻唑并[3，2-a]嘧啶化合抗癌小分子的设计、合成和生物评价

3．2．1 目标物合成

3．2．2 目标物合成路线

3．2．3 实验部分

3．3 噻唑并[3，2-a]嘧啶化合物体外抗肿瘤活性研究

3．3．1 实验原理

3．3．2 实验材料与方法

3．3 抗增殖活性测定结果与讨论

3．4 小结

4．1 总结

4．2 展望

参考文献

致谢

攻读硕士研究生期间发表学术成果

附录