IL-1β诱导烟雾病患者颅内血管壁上COX-2/mPGES-1的表达在烟雾病进展中的可能机制探讨

摘要

第一部分COX-2/mPGES-1在烟雾病大脑中动脉上的表达及其临床意义
　　目的：探讨环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)和微粒体前列腺素 E合成酶-1(microsomal prostaglandin E2 synthase-1，mPGES-1)在烟雾病大脑中动脉上的表达及其临床意义。
　　方法：收集2013年6月至2014年12月期间在我院神经外科接受联合重建术的MMD患者和接受颅内外高流量搭桥术的对照组患者的临床资料。在颅内外血管吻合手术过程中获取颞浅动脉(superficial temporal artery，STA)及大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)标本。首先用用苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin，HE)观察烟雾病患者STA和MCA的内膜厚度，然后采用免疫组织化学方法检测STA和MCA血管壁上COX-2和mPGES-1的蛋白表达情况，同时用 Elisa法检测患者血浆中 COX-2和前列腺素(prostaglandin，PG)E2的水平。
　　结果：由于部分患者获取MCA血管标本极为困难，因而最终纳入本组研究的MMD患者仅18例，对照组患者共5例。HE染色结果显示，MMD患者MCA的内膜厚度明显大于对照组(t=9.252，P=0.000)。免疫组织化学结果显示大部分MMD患者MCA上存在COX-2的阳性表达(15/18，83.3％)，而所有MMD患者MCA上均存在mPGES-1的阳性表达(18/18，100%)。MMD患者MCA上COX-2和mPGES-1的表达强度呈强正相关(r=0.647，P=0.004)。出血型MMD患者MCA上COX-2和mPGES-1的表达强度明显高于缺血型MMD患者(P均<0.05)。所有MMD患者STA及对照组患者的STA和MCA上均未见COX-2和mPGES-1的阳性表达。Elisa结果显示MMD患者和对照组患者血清中COX-2和PGE2的水平无统计学差异(P均>0.05)。
　　结论：MCA血管壁上COX-2/mPGES-1表达增高可能在MMD的发病机制中起重要作用，甚至可能参与了MMD患者出血性卒中的发生。
　　第二部分IL-1β及其受体在烟雾病进展中的作用及可能机制探讨
　　目的：探讨IL-1β(interleukin-1β)及其受体在MMD患者中的表达及临床意义，同时结合第一部分研究结果，分析IL-1β及其受体、COX-2、mPGES-1和PGE2在MMD进展中的可能分子机制。
　　方法：采用免疫组织化学方法检测所有STA和MCA血管壁上IL-1β受体(IL-1RⅠ)的蛋白表达情况，并用Elisa法检测了患者血浆中IL-1β的水平，按照患者一般临床特征(性别、病变位置、血管造影分级和临床症状)进行分组，比较上述蛋白表达的差异，同时对MCA血管壁上IL-1RⅠ的表达强度与COX-2和mPGES-1的表达强度做相关性分析。并结合目前国际上仅有的一项针对MMD患者MCA血管壁进行的研究结果，试图分析上述炎症因子和蛋白在MMD进展中的可能作用机制。
　　结果：免疫组织化学结果显示所有血管标本上均存在IL-1RⅠ的阳性表达；但MMD患者MCA上的表达强度大于MMD患者STA及对照组患者STA和MCA上的表达强度(P均<0.05)。而出血型MMD患者MCA上IL-1RⅠ的表达强度明显高于缺血型MMD患者(t=2.669，P=0.017)。MCA上IL-1RⅠ的表达强度与COX-2或mPGES-1的表达强度均呈强正相关(P均<0.01)。Elisa结果显示所有患者血浆中均存在IL-1β的表达，MMD患者血浆中IL-1β的水平明显高于对照组（t=2.456，P=0.023)。但对比出血型MMD患者和缺血型MMD患者血浆中IL-1β的水平无明显差异(t=1.352，P=0.195)。
　　结论：IL-1β可能通过诱导MCA血管壁上COX-2和mPGES-1的表达增高在MMD的发病机制中起重要作用。
　　第三部分联合重建术治疗成人烟雾病的临床应用及相关疗效分析
　　目的：通过对本组18例成人MMD患者的临床资料进行分析并结合其MCA上COX-2、mPGES-1和IL-1RⅠ的蛋白表达情况，探讨联合重建术治疗MMD的临床意义及相关疗效分析。
　　方法：详细记录所有入组患者的临床资料，术后短期随访(3月)；对其中12例器质性病变的患者，用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分)进行神经功能状况评价，对比术前及术后3月神经功能变化。将所有患者按照疗效(显效、有效和无效)分组，分析MCA上COX-2、mPGES-1和IL-1RⅠ的蛋白表达差异，同时对比出血型MMD和缺血型MMD患者的预后。
　　结果经联合重建术治疗，12例器质性病变的MMD患者术后3月的NIHSS评分明显低于术前的NIHSS评分(t=6.416，P=0.000)。而在18例MMD患者其总有效率达到88.9%。进一步研究发现MCA上COX-2、mPGES-1和IL-1RⅠ的表达强度均与患者短期(术后3月)预后无关(P值分别为0.936,0.433和0.151)。出血型MMD患者和缺血型MMD患者短期治疗效果无差异(P>0.05)
　　结论联合重建术能明显改善成人MMD患者的预后，不仅适合缺血型患者，对出血型患者同样推荐使用。

目录

封面

声明

目录

华中科技大学博士学位论文创新点概述

中文摘要

英文摘要

前言

参考文献

第一部分COX-2/mPGES-1在烟雾病大脑中动脉上的表达及其意义

引言

1.1 材料和方法

1.2 结果

1.3 讨论

参考文献

附图表

第二部分 IL-1β及其受体在烟雾病进展中的作用及可能机制探讨

引言

2.1 材料和方法

2.2 结果

2.3 讨论

参考文献

附图表

第三部分 联合重建术治疗成人烟雾病的临床应用及相关疗效分析

引言

3.1 材料和方法

3.2 结果

3.3 讨论

参考文献

附图表

结论

综述 烟雾病的研究进展及其与炎症的关系

附录1 主要缩略词表

附录2

致谢