螺虫乙酯代谢物及其衍生物的合成和杀虫杀螨活性研究

摘要

从现有活性分子骨架中设计、合成、筛选新颖化合物是一种有效的新药创制方法。螺环类化合物，尤其是含杂原子的螺环化合物，因其特殊的螺环结构，独特的作用机理，优异的活性，以及不易产生抗药性等优点，备受农药工作者关注。由于杂环螺环化合物多含有电负性强的O，N杂原子，与其它分子之间有较大的分子间作用力，是很好的药物骨架。拜耳科学公司的螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯，都含有螺环结构，并且都是季酮酸内酯（内酰胺）类化合物，突显了该类化合物作为新农药开发的优势。与此同时，好多烯腈类化合物也具有良好的生物活性，尤其是杀虫活性，相关研究报道很多，比如，具有良好杀螨活性的芳香基丙烯腈化合物，杀虫活性的β-羟基苯基丙烯腈类化合物，杀虫、抑菌及除草活性的吡唑丙烯腈类化合物。
　　本项目拟以螺环化合物为先导，把两类活性亚单元-具有优异的杀虫除草活性的螺环结构与具有良好杀虫活性的烯腈结构通过合理的设计引入到同一个分子结构中，设计了一条合成螺环烯腈类化合物的路线。同时对合成的目标分子进行了生物活性测定，结果显示目标化合物对蚕豆蚜虫、朱砂叶螨和南方粘虫的生物活性均比较低。本文以目标分子的生物活性为依据，结合实验过程中遇到的问题，对该条路线进行了综合分析评价。
　　农药分子进入生物体后会通过同化和异化作用不断地进行代谢反应，在此过程中，有的被代谢失去活性，也有的被代谢激活反而提高活性。而激活的代谢物是真正在作用部位起反应活性的化合物，原先的农药分子只是活性化合物的前体。因此研究农药分子的代谢机理显得尤其重要。螺虫乙酯作为结构新颖、高效低毒季酮酸类杀虫杀螨剂，有着广阔的市场前景。通过对螺虫乙酯代谢过程的研究，不仅可以了解螺虫乙酯在生物体内的降解机理，还可以测定各个代谢分子的生物活性，确定螺虫乙酯的构效关系，明确活性基团，为进一步的分子优化设计打下基础。本文对螺虫乙酯的5个代谢产物进行了合成，测定了各个代谢产物的生物活性。结果显示代谢物D-1的生物活性最好，可以在该代谢产物上进行衍生。本课题组一直在做螺虫乙酯的衍生物合成，前期已经做了大量的工作，本文在前期工作的基础上，结合对螺虫乙酯代谢产物的研究成果，将氯原子和硝基引入母体结构，考察这两类药效基团的引入对螺虫乙酯活性产生的影响，在此基础上合成了25个未见文献报道的新化合物。所有化合物经1H NMR、MS、元素分析进行结构确认，并选取了化合物2-1和6用X-射线单晶衍射仪进行了晶体结构的确定。同时用蚕豆蚜虫、朱砂叶螨和南方粘虫三种典型虫体对所得化合物进行了生物活性测定，发现螺虫乙酯氯代物(2-1)和硝化物(2-2)都有着很好的生物活性，在100mg/L浓度下，氯代物(2-1)对三种虫体抑制率均在85％以上。化合物7b对蚕豆蚜虫和朱砂叶螨的活性与嫘虫乙酯相当，分别为95％和86％，可以做进一步的生物活性研究。最后，本文以不同取代基的引入对螺虫乙酯生物活性产生的影响为依据，对合成的系列化合物进行了初步的构效关系讨论。上述结论将为螺环季酮酸类农药的后续分子设计打下基础。

目录

声明

论文说明

摘要

主要所略语表

第一章 概论

1．1 引言

1．2 螺环类化合物

1．2．1 螺环类化合物的广泛应用

1．2．2 螺环类化合物的研究现状及前景

1．3 烯腈类化合物

1．4 螺虫乙酯的简介

1．4．1 螺虫乙酯的理化性质

1．4．2 螺虫乙酯的毒理性质

1．4．3 螺虫乙酯在农药中的应用

1．4．4 螺虫乙酯的对环境的影响

1．4．5 螺虫乙酯国内外市场

1．4．6 螺虫乙酯的专利保护

1．4．7 螺虫乙酯的主要代谢产物

1．5 新农药创制的方法

1．6 本论文的设计思路和研究意义

第二章 螺环烯腈化合物的合成及其生物活性研究

2．1 前言

2．1．1 本章研究思路

2．2 螺环烯腈化合物的合成

2．2．1 仪器与试剂原料

2．2．2 1-羟基环己基氰醇的合成

2．2．3 1-羟基环己基甲酸乙酯的合成

2．2．4 氰乙酰氯的合成

2．2．5 1-(2-氰乙酰氧基)环己烷基甲酸乙酯的合成

2．2．6 4-羟基-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯-3-腈的合成

2．2．7 4-羟基-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯-3-腈的衍生化尝试

2．3 螺环烯腈化合物的结构与表征

2．4 螺环烯腈化合物的生物活性

2．5 结果与讨论

2．5．1．螺环烯腈化合物的合成

2．5．2．螺环烯腈化合物的生测结果讨论

2．6 本章小结

第三章 螺虫乙酯代谢物和衍生物的合成及其生物活性研究

3．1 前言

3．1．1 由代谢机理的研究开发的前体农药

3．1．2 螺环季酮酸类化合物

3．1．3 本章研究思路

3．2 螺虫乙酯代谢产物的合成

3．2．1 仪器与试剂原料

3．2．2 中间体3-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4，5]癸-3-烯-4-乙基碳酸酯(1-1)的合成

3．2．3 中间体3-(5-羟甲基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺环[4，5]癸-3-烯-4-乙基碳酸酯(1-2)的合成

3．2．4 螺虫乙酯代谢物4-羟基-3-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-氮杂螺环[4，5]癸-3．烯-2-酮(D-3)的合成

3．2．5 螺虫乙酯代谢物3-(5-甲酰基-2，5-二甲基苯基)-4，8-二羟基-1-氮杂螺环[4，5]癸-3-烯-2-酮(D-2)的合成

3．2．6 中间体3-(5-甲酰基-2-甲基苯基)-8-羟基-2-氧代-1-氮杂螺环[4，5]癸-3-烯-4-乙基碳酸酯(1-3)

3．2．7 螺虫乙酯代谢物4，8-二羟基-3-(5-羟甲基-2-甲基苯基)-1-氮杂螺环[4，5]癸-3-烯-2-酮(D-4)的合成

3．2．8 中间体3-氯-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-氮杂螺环[4，5]癸-2，4-二酮(2-1)的合成

3．2．9 螺虫乙酯代谢物3-氯-3-(2，5-二甲基苯基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺环[4，5]癸-2-酮(D-5)的合成

3．3 螺虫乙酯衍生物的合成

3．3．1 螺虫乙酯4-位醚基类的衍生

3．3．2 螺虫乙酯水解硝化物的衍生

3．3．3 螺虫乙酯氯代物的衍生

3．4 螺虫乙酯氯代物的单晶结构分析

3．4．1 引言

3．4．2 晶体的制备

3．4．3 晶体结构测定

3．4．4 结构描述

3．5 螺虫乙酯代谢物及衍生物的结构与表征

3．6 螺虫乙酯代谢物及衍生物的生物活性筛选

3．6．1 生物活性的测定方法

3．6．2 调查方法和生物活性评价方法

3．6．3 生物活性测定结果

3．7 结果与讨论

3．7．1 螺虫乙酯代谢物的合成

3．7．2 螺虫乙酯衍生物的合成

3．7．3 单晶的培养

3．7．4 生物活性测定的结果与讨论

3．8 本章小结

总结和展望

参考文献

致谢

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