LC-MS/MS和GC-MS法分析两种药物中痕量基因毒性杂质研究

摘要

基因毒性杂质对DNA直接或间接造成损伤，是一类需要最严格控制的遗传毒性杂质，药物中痕量基因毒性杂质检测和控制是当今药物分析研究中的热点课题。本论文运用现代分析技术LC-MS/MS和GC-MS法，研究建立两种药物中的痕量基因毒性杂质的检测方法，保证人们用药的安全可靠。
　　论文第一部分建立了HPLC-MS/MS法，分析氟胞嘧啶中的痕量基因毒性杂质N,N-二甲基苯胺。在中国药典氟胞嘧啶分析方法基础上，调整流动相以适合液相色谱-质谱联用，并对检测离子、碰撞能量等质谱参数进行了研究和选择。采用电喷雾离子源(ESI)，正离子模式采集;采用MRM多反应监测模式。同时作了方法学验证，方法专属性强、灵敏度高。
　　第二部分研究用HPLC-MS/MS法，测定硫酸氢氯吡格雷两种晶型中痕量基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯。对流动相、离子源参数、碰撞能量等实验条件进行了研究和优化，提高了检测痕量基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯的灵敏度，并作了方法学验证，方法灵敏、准确可靠。
　　第三部分研究用GC-MS法，测定硫酸氢氯吡格雷的两种晶型中痕量基因毒性杂质硫酸二甲酯。根据硫酸二甲酯的性质，选择采用气相色谱-质谱联用法，采用电子轰击离子源(EI)，SIM模式采集。对稀释剂、进样温度、进样方式等实验条件进行了研究和选择，使硫酸二甲酯不会在实验过程中分解。并作了方法学验证，为硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯的检测提供了技术支持。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词简表

第一章 绪论

1．1 基因毒性杂质研究现状

1．1．1 基因毒性杂质概述

1．2 液相色谱-质谱联用技术

1．2．2 液相色谱-质谱联用技术在药物分析中的应用

1．3 气相色谱-质谱联用技术

1．3．2 气相色谱-质谱联用技术在药物分析中的应用

1．4 本论文的研究目标、内容及技术路线

第二章 HPLC-MS／MS法分析氟胞嘧啶中痕量基因毒性杂质N,N-二甲基苯胺

2．1 引言

2．2 仪器与试药

2．2．1 仪器

2．2．2 试药

2．3 实验条件的选择

2．3．1 色谱条件的选择

2．3．2 母离子的选择

2．3．3 子离子的选择

2．3．4 N,N-二甲基苯胺的质谱解析

2．3．5 碰撞能量的选择

2．3．6 液相色谱条件

2．3．7 质谱条件

2．4 方法学验证

2．4．1 方法专属性试验

2．4．2 线性关系

2．4．3 检测限与定量限

2．4．4 回收率

2．4．5 溶液的稳定性

2．5 样品中N,N-二甲基苯胺测定

本章小结

第三章 HPLC-MS／MS法分析硫酸氢氯吡格雷中痕量基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯

3．1 引言

3．2 仪器与试药

3．2．1 仪器

3．2．2 试药

3．3 实验条件的选择

3．3．1 流动相的选择

3．3．2 离子源参数的选择

3．3．3 碰撞能量的选择

3．3．4 质谱检测离子对的选择

3．3．5 液相色谱条件

3．3．6 质谱条件

3．4 方法学验证

3．4．1 方法专属性试验

3．4．2 线性关系

3．4．3 检测限与定量限

3．4．4 回收率

3．4．5 溶液的稳定性

3．5 样品中对甲苯磺酸甲酯测定

本章小结

第四章 GC-MS法分析硫酸氢氯吡格雷中痕量基因毒性杂质硫酸二甲酯

4．1 引言

4．2 仪器与试药

4．3 实验条件的选择

4．3．1 稀释剂的选择

4．3．2 进样方式的选择

4．3．3 进样温度的选择

4．3．4 升温程序的选择

4．3．5 气相色谱条件

4．3．6 质谱条件

4．3．7 定量离子和定性离子的选择

4．4 方法学验证

4．4．1 线性关系

4．4．2 检测限与定量限

4．4．3 溶液的稳定性

4．5 样品中硫酸二甲酯测定

本章小结

总结与展望

参考文献

硕士期间发表的论文和专利