酒石酸长春瑞滨相关杂质研究

摘要

长春瑞滨(vinorelbine，Navelbine)是由PierreFabre公司开发的新型的半合成的长春碱类抗癌药。在原料的制备、产品的合成和保存等过程中均不同程度地带入一些杂质，控制杂质的生成或采取措施予以除去是药品质量最为重要的一环。本研究以酒石酸长春瑞滨相关杂质及其降解杂质为研究对象。通过建立高效液相与电喷雾质谱联用分析方法。色谱柱VP-ODS150*4.6mm，流动相为0.05M甲酸铵PH4.2缓冲液-甲醇(47：53)，流速1.5ml/min,检测波长267nm，柱温35℃，质谱离子肼ESI-MS-MS在线检测。结果表明，建立的LC-MS测定相关物质方法简便，重现性好，为评价酒石酸长春瑞滨质量提供了依据。 酒石酸长春瑞滨原料药中4个未知杂质由制备分离后，由NMR确定了结构，分别为21'-O去甲基长春瑞滨、23-O去甲基长春瑞滨、6'-N甲基长春瑞滨、17-Br代长春瑞滨。 酒石酸长瑞滨影响因素试验分别对样品进行了光、热、湿、酸、碱、氧化、还原降解。实验表明样品在光条件下非常不稳定，热条件下降解明显。光降解产物主要有光降解杂质、23-O去甲基长春瑞滨；21'-O去甲基长春瑞滨、6'-N甲基长春瑞滨则为热降解杂质；而酸、碱降解只产生一个明显的杂质，结构推测为4-O去乙酰基长春瑞滨；17溴代长春瑞滨则为工艺中副产物。通过影响因素试验分析了样品中相关杂质产生可能条件，为工艺控制及样品保存等质量控制提供了必要的理论依据。

目录

文摘

英文文摘

第一章文献综述

1.1酒石酸长春瑞滨概述

1.2酒石酸长春瑞滨合成

1.3酒石酸长春瑞滨分析方法概述

1.4酒石酸长春瑞滨相关杂质概述

第二章酒石酸长春瑞滨液质联用方法建立

2.1引言

2.2实验方法

2.3实验结果

2.4实验过程

2.5讨论

第三章酒石酸长春瑞滨相关杂质分离制备及结构确认

3.1分离制备

3.2酒石酸长春瑞滨结构确认

3.3相关杂质1结构鉴定

3.4相关杂质2结构鉴定

3.5相关杂质3结构鉴定

3.6相关杂质4结构鉴定

3.7讨论

第四章稳定性影响因素实验

4.1概述

4.2分析方法

4.3光稳定性试验

4.4湿稳定性试验

4.5热稳定性试验

4.6酸降解试验

4.7碱降解试验

4.8氧化实验

4.9还原实验

4.1.0小结

第五章结果与讨论

参考文献

附录1

附录2

致谢