酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体的研究

摘要

本课题以磷脂酰乙醇胺(PE)为主要载体材料,以VB为模型药物,采用薄膜分散法,制备了VB pH敏感脂质体,对这一给药系统进行相关的研究,考察了其注射后在体内的药物动力学行为和组织分布特征,为这一抗癌药物制剂的开发应用提供了试验基础和理论依据。课题主要研究方法和结果如下:
　　1.VB pH敏感脂质体的制备及理化性质考察
　　建立了HPLC测定VB的含量的方法,并通过sephadexG-50凝胶柱分离游离药物和脂质体,对药物包封率测定条件进行了考察。
　　采用薄膜水化法制备VB pH敏感脂质体,以包封率为主要考察指标,单因素考察旋转蒸发温度、水化时间、油酸(OA)和胆固醇(CHOL)投量等影响因素,在此基础上,采用正交设计法对VB pH敏感脂质体的处方进行优化,选用投药量、胆固醇用量和油酸用量为考察因素,以包封率、载药量为指标进行评价,得到VBpH敏感脂质体的优化处方:VB10mg,PE60mg,OA.10mg,CHOL30mg。
　　在最优处方基础上,制备了冷冻干燥VBpH敏感脂质体,所得脂质体冻干粉粉末均匀、疏松,具有良好的再分散性。优化得到的VB pH敏感脂质体外观圆整,分布均匀,平均粒径为298.3nm,包封率为(64±0.44)%,载药量为(7.6±0.26)%。通过稳定性考察发现,所制备的脂质体冻干粉包封率和药物含量均有良好的稳定性,在八周内,药物包封率和含量变化很小,符合制剂制备的标准。
　　2.VB pH敏感脂质体体外释药动力学研究
　　以VB生理盐水溶液为对照,VB pH敏感脂质体在不同pH值(pH分别为7.4,5.0,4.0,3.4)释放介质中的释放均具有一定的缓释效果,且药物在酸性环境中的释放较pH7.4的生理环境快,显示了较明显的pH敏感性。VB溶液的体外释药符合一级动力学数学模型,回归系数r=0.9950:VBpH敏感脂质体在在pH7.4的释放介质中较符合一级动力学数学模型,而在其他pH值释放介质中的的体外释药均更好地符合Ritger-Peppas动力学数学模型。
　　3.VB pH敏感脂质体小鼠体内动力学以及体内组织分布研究
　　课题以静脉注射VB溶液为对照,考察了小鼠静注后药物在体内药物动力学及组织分布。结果表明,静注VB pH敏感脂质AUC-24h的相对于静脉注射VB溶液的224%。由于脂质体的包封作用,延缓了药物释放,一定程度上延长了药物体内循环时间。组织分布结果显示,与药物溶液相比,药物在肝、脾、肺部蓄积增加;心、肾蓄积有所减少,因而可在一定程度上减小药物对心脏及肾部的毒副作用。
　　以上结果说明,VB pH敏感脂质体可作为抗癌药物载体,并能提高其在某些组织的靶向效率,降低其毒副作用。故本课题为进一步开发为安全、合理、有效的抗癌药物制剂提供新思路。
　　通过稳定性考察发现,所制备的脂质体冻干粉包封率和药物含量均有良好的稳定性,在八周内,药物包封率和含量变化很小,符合制剂制备的标准。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:符号说明

前言

第一部分 酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体的制备

一、实验材料

1.试剂及药品

2.主要仪器

二、方法

1.酒石酸长春瑞滨含量测定方法的建立

2.制备方法的选择

3.脂质体包封率测定

4.酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体的单因素考察

5.正交设计法优化处方

6.重现性考察

7.pH敏感脂质体的理化性质考察

三、结果

1.VB含量测定方法的建立

2.包封率和载药量的测定

3.单因素考察

4.正交设计法优化处方

5.重现性结果考察

6.酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体冻干制剂的研究

四、讨论

第二部分 酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体的体外释药动力学研究

一、实验材料

1.试剂及药品

2.主要仪器

二、方法

1.制备不同pH缓冲盐

2.标准曲线的制备

3.VB在释放介质中的回收率

4.体外释放度测定

三、结果

1.色谱条件

2.酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体体外药物释放研究

四、讨论

第三部分 酒石酸长春瑞滨pH敏感脂质体静注小鼠体内动力学以及体内组织分布研究

一、实验材料

1.试剂及药品

2.主要仪器

3.动物

二、方法

1.血浆和各组织器官中酒石酸长春瑞滨含量测定方法的建立

2.小鼠静注VBpH敏感脂质体体内药物动力学研究

三、结果

1.血浆和各组织器官中VB含量测定方法的建立

2.小鼠静注VBpH敏感脂质体体内药物动力学及组织分布研究

四、讨论

全文结论

参考文献

致谢

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