咔啉类GSK-3β抑制剂的发现

摘要

GSK-3β在胰岛素信号传导中起着关键作用，它通过磷酸化肝糖激酶进而影响体内血糖的浓度。GSK-3β抑制剂是潜在的Ⅱ型糖尿病的治疗药物，本论文主要以GSK-3β为靶标，通过计算机分子设计与合成，旨在发现高效的新型GSK-3β小分子抑制剂，概述如下:
　　 第一部分，在实验室已有研究结果的基础上，针对将要合成的目标化合物，选出具有代表性的四个化合物运用AutoDock软件进行分子对接，预测其与GSK-3β的相互作用模式。结果表明，目标化合物与GSK-3β的作用方式均为氢键作用，并表现出一定的抑制活性。
　　 第二部分，β-咔啉是一类吡啶并吲哚环的化合物，其经典的成环方法为P-S反应，本文采用L-色胺或L-色氨酸为原料运用多种合成方法合成了多个3位取代的β-咔啉衍生物与2个β咔啉-1-酮类衍生物，并对目标化合物的结构运用质谱，氢谱等手段进行验证。最后经体外分子水平GSK-3β抑制活性药理试验，发现了数个IC50值为微摩尔每升的新型GSK-3β激酶抑制剂，其中，3-羧酸-β咔啉的IC50值为1.428μmol/L，抑制活性最好。

目录

声明

致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 抗糖尿病药物研究的重要性

1．2 GSK-3β及其抑制剂的研究现状

1．2．1 糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)

1．2．2 糖原合成酶-3β(GSK-3β)抑制剂

1．3 咔啉类衍生物的研究现状

1．3．1 β-咔啉类衍生物

1．3．2 γ-咔啉类衍生物

1．3．3 α-咔啉类衍生物

1．4 课题设计思路

参考文献

第二章 咔啉类化合物与GSK-3β的对接研究

2．1 计算机辅助药物设计概述

2．2 分子对接方法

2．2．1 分子对接的原理

2．2．2 分子对接的方法

2．2．3 AutoDock程序简介

2．3 实验方法

2．4 对接结果

参考文献

第三章 β-咔啉类目标化合物的合成及药理学验证

3．1 β-咔啉类化合物合成方法综述

3．1．1 Pictet-Spengler反应作为关键步骤

3．1．2 Bischler-Napieralski反应作为关键步骤

3．1．3 Fischer吲哚重排为关键步骤

3．1．4 其他环合方法

3．2 β-咔啉类目标化合物的合成方法研究

3．2．1 二氢β-咔啉-1-酮的制备

3．2．2 关键中间体1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸乙酯(2-)的制备

3．2．3 关键中间体二氢-β-咔啉-3-羧酸乙酯(3-)的制备

3．2．4 3-氨基β-咔啉(Ⅷ-)的制备

3．3 实验部分

3．3．1 实验试剂与仪器

3．3．2 目标化合物的合成

3．4 生物活性测试

3．4．1 实验结果

3．4．2 讨论

参考文献

第四章 总结与展望

附录一 蛋白激酶谱系

附录二 质谱、氢谱、碳谱及高效液相谱图

作者简历