α-咔啉类糖原合成酶激酶3β抑制剂的合成和活性研究

摘要

继心脑血管疾病、癌症之后，糖尿病成为危害人类健康的第三大杀手。目前临床上常用的抗糖尿病药物均存在各种不足，如增加体重，乳酸中毒，引发肝、肾毒性，引起肠胃道症状等。因此，开发新型的抗糖尿病药物成为目前药物研究的热点。
　　 糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)作为Ⅱ型糖尿病的药物靶标，同时与早老性痴呆、癌症等疾病的发生发展密切相关，因而成为备受人们关注的药物标靶之一。α-咔啉类化合物具有多种生物活性，但其作为激酶抑制剂的报道屈指可数。由于其具有平面疏水的结构优势，且分量小、可优化空间大，加上实验室前期对母环抑制活性的考察，认为在4号位引入具有氢键供体的氨基可以提高活性。
　　 根据这一设计构思，以苯并三氮唑和2-氯吡啶为起始原料，通过改良的Graebe-Ullmann反应合成了α-咔啉，经过一系列的氧化、氯代得到了中间体4-氯-α-咔啉，再经Buchwald-Hartwig偶联反应合成了9个4位取代的α-咔啉胺类衍生物，其中5个为新化合物。通过体外分子水平的GSK-3β抑制活性测试，确认其中4个化合物具有中等抑制活性，其中化合物35c的IC50值达到了5.1μmol·L-1。同时采用分子对接方法分别研究了化合物34，35c与大分子蛋白的作用模式，初步探讨了影响抑制活性的原因，为进一步的母环改造及抑制剂的发现提供了一定的指导。
　　 同样，为考察不同位点取代对GSK-3β抑制活性的效果，我们设计了2-脲基-α-咔啉类衍生物，并结合分子对接的方法对其合理性进行了确认。以苯并三氮唑和2-溴-6-氨基吡啶为原料，通过改良的铜催化的Ullmann反应合成2-氨基-α-咔啉，再与各类异氰酸酯反应，最终得到9个目标化合物，经CA数据库查询，均为全新化合物。该合成路线为α-咔啉脲类衍生物的合成提供了一种快速、方便、有效的方法，非常值得参考。

目录

声明

致谢

摘要

第1章 绪论

1．1 研究背景

1．2 糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)及其抑制剂研究现状

1．2．1 GSK-3β与疾病

1．2．2 GSK-3β结构与调节机制

1．2．3 GSK-3β抑制剂研究现状

1．3 α-咔啉衍生物活性研究进展

1．3．1 抗癌活性

1．3．2 治疗动脉粥样硬化

1．3．3 抗菌作用

1．3．4 抗疟原虫活性

1．3．5 抗糖尿病活性

第2章 4-氨基-α-咔啉类衍生物的设计、合成与CSK-3β抑制活性研究

2．1 4-氨基 α-咔啉类化合物的设计思路

2．2 目标分子合成路线设计

2．2．1 α-咔啉类化合物合成方法综述

2．2．2 目标分子合成路线设计

2．3 化学实验部分

2．3．1 主要仪器与试剂

2．3．2 目标化合物的合成

2．4 体外GSK-3β激酶酶抑制活性测试

2．4．1 实验方法

2．4．2 实验结果和讨论

2．5 分子对接研究

2．5．1 实验方法

2．5．2 分子对接结果

2．6 本章小结

第3章 2-脲基-α-咔啉类衍生物的设计与合成

3．1 2-脲基-α-咔啉类化合物的设计思路

3．2 合成路线设计

3．2．1 2-氨基-α-咔啉合成方法综述

3．2．2 脲的合成方法综述

3．2．3 目标化合物的合成路线设计

3．3 化学实验部分

3．3．1 主要仪器与试剂

3．3．2 目标化合物的合成

3．4 本章小结

第4章 总结与展望

一 总结

二 创新点

三 展望

参考文献

附录 核磁共振图谱

作者简历