雾化吸入布地奈德对肺纤维化大鼠肺组织MMP-2、TIMP-2表达的影响

摘要

目的：观察布地奈德（Bud）雾化吸入对博莱霉素（BLM）致肺纤维化大鼠肺组织基质金属蛋白酶—2（matix of metalloproteinases—2，MMP—2）及金属蛋白酶组织抑制剂—2（tissue inhibitors of metalloproteinases—2，TIMP—2）表达的影响，并探讨其抗肺纤维化的作用机制。 方法：Wistar大鼠45只，随机分成BLM模型组（BLM组）、生理盐水空白对照组（NS组）和Bud干预组（Bud组）各15只，BLM组和Bud组气管内灌注BLM诱导肺纤维化，NS组在相同条件下灌注NS。气管内灌注药物后，第1—6天Bud组给予Bud雾化吸入，其余组在相同条件下给予NS雾化吸入。各组分别于第7、14、28天随机处死动物各5只，收集肺组织作切片，行HE及Masson染色，判断肺组织肺泡炎及肺纤维化程度；行免疫组化染色，检测MMP—2和TIMP—2在肺组织的表达水平。 结果： （1）病理切片观察，NS组肺组织结构正常，无炎性细胞浸润；与NS组比较，BLM组第7天时肺泡炎最重，肺泡腔内可见大量炎性细胞浸润，14天时肺泡腔内炎症细胞明显减少，胶原明显增多，肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，28天时肺纤维化程度加重，部分肺泡腔消失，形成严重纤维化；与BLM组比较，Bud组第7、14天肺组织的肺泡炎程度明显减轻（P<0．05），第7、14、28天肺纤维化程度明显减轻（P<0．05）； （2）免疫组化染色检测，与NS组比较，BLM组第7、14、28天MMP—2和TIMP—2表达明显增加（P<0．5）；与BLM组比较，Bud组第7、14、28天MMP—2和TIMP—2表达明显降低（P<0．05），Bud组28天时MMP—2/TIMP2的比值升高（P<0．05）。 结论： 1．BLM组和Bud组的肺组织中MMP—2和TIMP—2的表达明显增加，提示MMP—2和TIMP—2均参与了肺损伤和肺纤维化的进程，在肺纤维化的初期（第7天），MMP—2表达增加，其降解肺组织作用增强，造成肺组织的损伤，但TIMP—2的表达也增加，MMP—2/TIMP—2的比例仍能维持平衡，这可能是其早期未出现细胞外基质（ECM）积聚的重要原因；在后期即纤维化阶段，MMP—2表达减少而TIMP—2表达增高，MMP—2/TIMP—2的比例降低，其降解作用减弱，基质沉积增强，形成肺纤维化。 2．雾化吸入Bud能够降低肺组织中MMP—2和TIMP—2的表达，并在一定程度上调整MMP—2/TIMP—2的比值，延缓甚至抑制肺纤维化的进程。其作用机制可能为Bud具有较强的抗炎作用，抑制了各种炎症细胞的增殖和分泌，使多种细胞因子如白介素—1（IL—1）、肿瘤坏死因子（TNF—a）、表皮生长因子（EGF）等生成减少，从而抑制了MMP—2和TIMP—2的合成和活化。

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基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂与肺纤维化关系的研究进展(综述)