乳腺癌分子亚型与新辅助化疗原发肿瘤病灶退缩模式相关性研究

摘要

目的:乳腺癌患者接受新辅助化疗后原发肿瘤病灶呈现出不同退缩模式，其退缩模式与患者预后密切相关。通过对乳腺癌分子分型及新辅助化疗后原发肿瘤病灶退缩情况的相关研究，利用分子亚型预测新辅助化疗原发肿瘤病灶退缩模式，达到预测新辅助化疗疗效、降低局部复发率及保证保乳手术切缘阴性目的。
　　方法:(1)收集2011年10月-2012年10月在泸州医学院附属医院乳腺外科就诊的未经治疗的Ⅱ～Ⅲ期局部晚期乳腺癌患者54例，分别接受术前新辅助化疗及手术治疗。(2)入院后完善相关检查:乳腺彩超、钼靶、MRI及全身骨扫描，结合查体、钼靶、彩超及MRI检查结果综合评估并测量原发肿块大小并在肿瘤边界做好标记。对乳腺癌原发病灶行空心针穿刺病理活检以明确病理组织学类型、WHO分级及雌激素受体、孕激素受体、HER-2和Ki-67等表达状况，若发现肿大淋巴结，行针吸细胞学穿刺明确诊断。(3)予以TAC方案（多西紫杉醇75mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，吡柔比星50mg/m2，静脉注射d1;21d为1个疗程周期）化疗。2-4个化疗周期后，评价其临床疗效，待肿瘤明显缩小适合手术、临床完全缓解或无进展行乳腺癌改良根治术。(4)术后对切除标本以残余肿瘤为中心行6个不同方向多部位（上、下、左、右、浅、基底部）多点（在肿瘤退缩范围内每点间距0.5cm）取材，分别做组织病理学检查及获得免疫组化，进而评价新辅助化疗后残留病灶的消散情况。(5)对石蜡包埋乳腺癌癌组织用免疫组织化学Envision法进行ER、PR、Ki-67的蛋白检测。用免疫组织化学Envision法和荧光原位杂交法(FISH)对HER-2基因进行单独检测，对于免疫组织化学法HER-2基因初筛为2+的病例再进行检测，HER-2基因初筛为1+或3+则不再做FISH检测。(6)对切除肿瘤组织做细胞学培养，分别行常用化疗药物（多西他赛、紫杉醇、吡柔比星、表柔比星、环磷酰胺、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿霉素）作药物敏感性检查，得出化疗药物-肿瘤生长抑制曲线。(7)采用SPSS19.0统计软件比较分析分子亚型在不同肿瘤退缩模式间的差异，Kaplan-mei er法进行不同退缩模式间无复发生存率分析，结果以P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:1.入组的54例乳腺癌患者经TAC方案化疗后，原发肿瘤均出现不同程度退缩，且主要呈现两种退缩模式:同心圆为主退缩模式24例(44％)，巢状为主退缩模式30例(56％)，其中退缩比例小于50％的有17例，退缩比例大于50％的有37例，两组间原发肿瘤退缩比例差异无统计学意义(X2=5.816，P＞0.05)。2.54例患者中，Luminal A型患者中呈同心圆为主退缩模式有2例(22.2％)、巢状为主退缩模式有7例(77.8％);Luminal B型患者中呈同心圆为主退缩模式有3例(14.3％)、巢状为主退缩模式有18例(85.7％);HER-2过表达型患者中呈同心圆为主退缩模式有8例(80％)、巢状为主退缩模式有2例(20％);basal-like型患者中呈同心圆为主退缩模式有11例(78.6％)、巢状为主退缩模式有3例(21.4％)。不同分子亚型在同心圆为主退缩模式与巢状为主退缩模式中分布存在差异，且差异有统计学意义(X2=21.259，P＜0.05)。3.Kaplan-meier曲线分析得出:与同心圆为主退缩组乳腺癌相比，巢状为主退缩模式组乳腺癌患者的无复发生存率更低，差异有统计学意义(X2=7.25，P=0.007)。4.所有患者最敏感的前4种化疗药物为:多西他赛、吡柔比星、紫杉醇、环磷酰胺，不同分子亚型对4种化疗药物敏感性组间差异无统计学意义，(X2=15.683，P=0.074)。
　　结论:1.乳腺癌新辅助化疗后，原发肿瘤病灶呈现出同心圆状及巢状退缩模式，巢状为主退缩模式乳腺癌患者无复发生存率低于同心圆状为主退缩模式乳腺癌患者，巢状为主退缩模式患者保乳手术不易获得切缘阴性，预后较差。2.不同分子亚型与新辅助化疗后肿瘤退缩模式有密切关系，HER-2过表达型及basal-like型对化疗有较高敏感性，新辅助化疗后能有较高PCR，且肿瘤多呈同心圆退缩模式，更加适合选择保乳手术及较小的手术切缘选择。luminal亚型乳腺癌患者对化疗敏感性不如HER-2过表达型及basal-like型，新辅助化疗后更多呈现巢状退缩模式，此类患者预后相对较差，不适合选择保乳手术。3.MTT法可以较准确检测出肿瘤化疗敏感药物，为接受新辅助化疗患者选择个体化治疗方案提供依据，但不同分子亚型对化疗药物敏感性并未发现明显差异。

目录

摘要

前言

材料与方法

1 研究对象

2 方法

3 原发肿瘤退缩模式评估方法

4 对ER、PR、Her-2、Ki-67的检测

5 根据免疫组化结果行乳腺癌分子亚型分型

6 对组织做化疗药物敏感性检测

7 随访

8 统计学方法

结果

1 一般资料

2 新辅助化疗后肿瘤退缩情况

3 分子亚型与肿瘤退缩模式相关性

4．随访结果及预后

讨论

1 新辅助化疗后原发肿瘤退缩模式

2 分子亚型与肿瘤退缩模式

3 分子亚型与化疗药物敏感性

结论

参考文献

英汉缩略名词对照表

附录

致谢

乳腺癌分子分型对新辅助化疗疗效预测的研究进展 综述

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