多囊卵巢综合征子宫内膜病变与胰岛素PI3K/AKT、MAPK/ERK信号通路的相关研究

摘要

目的：探讨多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）患者胰岛素抵抗及高胰岛素血症在子宫内膜增生甚至癌变中的作用及分子机制。 方法：收集2007年1月～2008年6月在天津医科大学总医院妇科因月经不调及不孕行诊刮术的PCOS患者52例为PCOS组；收集同期相匹配、因输卵管性不孕或卵巢良性肿瘤术前诊刮的非PCOS患者（非排卵障碍）32例为对照组。所有患者均排除其他内分泌疾患，近3个月内未使用过激素类药物。化学发光法测定所有入组成员的血清性激素水平，PCOS组行胰岛素释放试验，对照组测空腹血糖及胰岛素水平；PCOS组和对照组子宫内膜均行病理检查。根据是否存在胰岛素抵抗将PCOS患者分为Ⅰ组（胰岛素抵抗组）和Ⅱ组（非胰岛素抵抗组）；按子宫内膜病理结果分为A组（子宫内膜异常增生及癌变组）和B组（正常子宫内膜组）。Western Blotting法检测所有入组成员子宫内膜AKT、P-AKT及ERK1/2、P-ERK1/2蛋白表达水平。 结果： 一、PCOS患者胰岛素抵抗与内分泌代谢特征 （一）PCOS患者的发病特征：本组PCOS病人中胰岛素抵抗（IR）的发生率为73.1％，肥胖发生率为71.2％，其中肥胖患者IR的发生率为83.8％；PCOS患者中LH/FSH比值>2者占55.7％，睾酮（T）升高者占42.3％，雌二醇（E2）水平较对照组降低，基本处于早卵泡期水平。 （二）各组血清性激素、糖代谢指标及BMI比较 1.体重指数（BMI）：PCOS组BMI高于对照组，P<0.05；Ⅰ组>Ⅱ组>对照组，Ⅰ组与对照组相比，P<0.05。 2.血清LH：PCOS组LH水平高于对照组，P<0.05；Ⅱ组>Ⅰ组>对照组，Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅱ组与对照组之间相比，P<0.05。 3.血清LH/FSH：PCOS组LH/FSH高于对照组，P<0.05；Ⅱ组>Ⅰ组>对照组，三组间两两比较P均<0.05。 4.血清E2：PCOS组E2低于对照组，P<0.05；Ⅰ组<Ⅱ组<对照组，Ⅰ组与对照组相比，P<0.05。 5.血清T：PCOS组T高于对照组P<0.05；Ⅰ组>Ⅱ组>对照组，Ⅰ组与对照组相比，P<0.05。 6.空腹胰岛素（Fins）：PCOS组Fins高于对照组，P<0.05：Ⅰ组>Ⅱ组>对照组，Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅰ组与对照组之间P<0.05。 7.HOMA-IR：PCOS组HOMA-IR高于对照组，P<0.05；Ⅰ组>Ⅱ组>对照组，Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅰ组与对照组之间相比，P<0.05。 8.INS-AUG：Ⅰ组>Ⅱ组，P<0.05。 二、胰岛素抵抗与子宫内膜病理改变的关系 52例PCOS患者Ⅰ组38例，其中A组17例，B组21例；Ⅱ组14例，其中A组2例，B组12例。Ⅰ组子宫内膜病变发生率高于Ⅱ组，x2=4.09，P=0.043。 三、Western Blotting检测子宫内膜AKT、ERK1/2及P-AKT、P-ERK1/2的表达 （一）子宫内膜MAPK/ERK1/2信号通路的检测 1.ERK1/2、P-ERK1/2在PCOS组及对照组子宫内膜中的表达：子宫内膜组织ERK1/2蛋白表达PCOS组及对照组相比无显著性差异（P>0.05）；子宫内膜P-ERK1/2蛋白表达水平PCOS组明显高于对照组（P<0.001）。 2.ERK1/2、P-ERK1/2在Ⅰ组和Ⅱ组子宫内膜中的表达：子宫内膜中ERK1/2蛋白表达Ⅰ组与Ⅱ组相比无差别（P>0.05）；P-ERK1/2表达量Ⅰ组明显高于Ⅱ组（P<0.001）。 3.ERK1/2、P-ERK1/2在A组、B组子宫内膜中的表达：A组与B组相比，子宫内膜中ERK1/2蛋白表达水平无差别（P>0.05）；P-ERK1/2表达量A组明显高于B组（P<0.001）。 4.与子宫内膜ERK1/2、P-ERK1/2表达相关的因素：子宫内膜组织ERK1/2表达与BMI、E2、T、HOMA-IR等各因素均无相关性（P>0.05）；P-ERK1/2的表达水平与BMI、T水平、HOMA-IR呈正相关（P<0.05）。 （二）子宫内膜PI3K/AKT信号通路的检测 1.AKT、P-AKT在PCOS组及对照组子宫内膜中的表达：子宫内膜组织AKT蛋白表达在PCOS组及对照组间无显著性差异（P>0.05）；子宫内膜中P-AKT表达PCOS组较对照组明显升高（P<0.05）。 2.AKT、P-AKT在Ⅰ组和Ⅱ组子宫内膜中的表达：Ⅰ组和Ⅱ组间AKT蛋白表达无明显差异（P>0.05），但P-AKT表达Ⅰ组高于Ⅱ组（P<0.05）。 3.AKT、P-AKT在A组、B组子宫内膜中的表达：A组与B组相比，子宫内膜中AKT蛋白表达水平无差别（P>0.05）；P-AKT表达A组明显高于B组（P<0.001）。 4.与子宫内膜AKT、P-AKT表达相关的因素：子宫内膜组织AKT表达与BMI、血清性激素、HOMA-IR等各因素均无相关性（P>0.05）； P-AKT表达与BMI、HOMA-IR、T呈正相关（P均<0.05）。 （三）PCOS患者子宫内膜病理改变相关因素 子宫内膜增生程度与HOMA-IR，BMI明显正相关（r=0.449，P=0.003；r=0.324，P=0.007）；同时与P-AKT、P-ERK1/2的表达明显正相关（r=0.425，P=0.000；r=0.590，P=0.000） 结论： （一）PCOS患者具有高雄激素血症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症的内分泌代谢特征。同时高LH水平对于诊断PCOS具有一定的临床意义，也是值得参考的一项指标。 （二）子宫内膜普遍存在AKT、ERK1/2的表达，存在胰岛素信号通路的物质基础。 （三）PCOS患者子宫内膜AKT、ERK1/2磷酸化程度明显增强，而自身稳态失调。 （四）PCOS患者子宫内膜病变与AKT、ERK1/2过度磷酸化有关。 （五）胰岛素激活的AKT、ERK1/2信号途径协同参与PCOS患者子宫内膜病变的形成。 （六）PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症是子宫内膜病变的独立风险因素。

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综述 P13K/AKT和MAPK/ERK的交联会话对肿瘤细胞生物学行为的调节

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