华法林稳态剂量预测模型在瓣膜置换术后抗凝治疗中的应用

摘要

研究目的：本研究旨在分析人口学因素和临床因素与瓣膜置换术患者术后华法林稳态剂量的相关性，研究相关基因位点（VKORC1和 CYP2C9）基因多态性对术后华法林稳态剂量的个别与交叉影响，评价五种华法林稳态剂量预测模型对全体患者及各个亚组患者稳态剂量的预测效能，验证五种华法林稳态剂量预测模型对全体患者及各个亚组患者术后5日是否进入治疗窗是否存在预测能力。
　　研究方法：回顾性收集天津市胸科医院心血管外科2014年2月至2014年10月行瓣膜置换术，术后需行华法林抗凝的188名患者。收集患者相关人口学信息，包括年龄、性别、身高、体重、体表面积(Body Surface Area, BSA)、吸烟史等人口学因素；收集相关临床因素，包括高血压、糖尿病、心房纤颤、术前脑卒中、心功能分级、合并用药情况等；收集患者瓣膜置换后抗凝相关数据，包括抗凝稳定状态时的华法林应用剂量(即华法林稳态剂量)，术后第5日INR数值。
　　（1）对比人口学因素及临床因素对患者术后华法林稳态剂量的影响，并明确各个因素与华法林稳态剂量的相关性。根据患者华法林稳态剂量将所有患者分为三组：低剂量组（≤2.25mg/day）、中剂量组（2.25-4.5mg/d）、高剂量组（≥4.5mg/day）。对比三组患者人口学因素及临床因素，明确其在不同华法林稳态剂量组别之间的差别。
　　（2）明确VKORC11173(rs9934438)、VKORC1-1639(rs9923231)、CYP2C9*2(rs1799853)、和CYP2C9*3(rs1057910)在全组患者中表达分布情况，分析各基因型对华法林稳态剂量及术后5日INR的影响，再对患者不同位点多态性加以叠加，明确上述位点对华法林稳态剂量及术后5日INR的交叉影响作用。
　　（3）对目前国内外已有的剂量模型进行效能比较，通过比较剂量模型的预测绝对误差均值（MAE）和预测百分比，寻找预测最接近实际剂量的模型。判断华法林稳态剂量模型对术后5日是否进入治疗窗进行预测。
　　研究结果：
　　（1）年龄与华法林稳态剂量并非负相关，年龄增高更多的作用体现在老年人群中，在其他人群中，年龄对于华法林稳态剂量的影响比较微弱。体质量因素（包括身高、体重、BSA）与华法林稳态剂量存在弱正相关，更多作用在偏轻和偏重的个体上。其他人口学因素及临床因素并不能对华法林维持剂量产生较大影响。
　　（2）本研究发现VKORC1-1639 AG/GG组（4.02±0.882 mg/day）较之AA组（3.09±0.728mg/day）的平均稳态剂量更高，且具有统计学差异。比较CYP2C9*1*1组（3.24±0.811mg/day）和*1*2/*1*3组（2.82±0.623mg/day）的平均华法林稳态剂量，提示*1*1组的平均稳态剂量更高，且具有统计学差异。根据WRI分组，WRI=0组：2.82±0.624mg/day, WRI=1组:3.12±0.735mg/day, WRI=2组：4.02±0.883mg/day，提示WRI=2组的平均稳态剂量更高，且具有统计学差异。这提示VKORC1-1639和CYP2C9对华法林稳态剂量存在交叉影响。
　　（3）比较VKORC1两组术后第5日平均INR，AA组（1.72±0.536），AG/GG组:（1.44±0.385），具有统计学差异。术后5日AG/GG组中达到治疗窗的比例较AA组明显减少。这说明VKORC1对术后5日的INR也存在较大影响。比较CYP2C9两组术后第5日平均INR，*1*1组（1.68±0.522），*1*2/*1*3组:（1.78±0.594），无统计学差异。卡方检验提示两组术后5日进入治疗窗比例无明显差异。术后5日正处于治疗窗的患者比例是WRI=0组（52.9％)， WRI=1组（59.1%），WRI=2组（31.8%）。提示华法林敏感度较低的WRI=2组术后5日达到治疗窗的患者比例明显降低。
　　（4）只有FDA指导意见高估了华法林稳态剂量，其他四种模型全部低估了华法林稳态剂量。五种模型的预测剂量与实际稳态剂量皆存在统计学差异。MAE最低的是IWPC预测模型（0.65±0.558mg），HUANG预测模型（0.67±0.524mg）次之。FDA指导意见、IWPC剂量模型和HUANG预测模型理想预测百分比超过50%，分别为57.4%，58.5%，59.6%。亚组分析后 IWPC剂量模型和 HUANG预测模型在绝大部分亚组中理想预测百分比超过50%，只有在高剂量组和高敏感组中预测效能略差。而其他几种模型在大部分亚组中预测能力较差。
　　（5）本研究还应用受试者工作曲线（ROC）评价华法林稳态剂量预测模型在预测术后5日是否进入华法林治疗窗中的应用意义。结果提示HUANG预测模型的AUC为：0.602，其他剂量预测模型AUC皆未超过0.6。
　　研究结论：
　　1、年龄对华法林稳态剂量的更多作用体现在老年人群中。体质量因素（包括身高、体重、BSA）与华法林稳态剂量存在弱正相关，更多作用在偏轻和偏重的个体上。其他人口学因素及临床因素并不能对华法林维持剂量产生较大影响。
　　2、VKORC1-1639和CYP2C9的多态性对华法林稳态剂量存在影响，在本研究中VKORC1-1639作用较大，CYP2C9影响较弱，同时两者存在对华法林稳态剂量的交叉影响。
　　3、VKORC1-1639对术后5日的INR也存在较大影响，而CYP2C9则影响不大。华法林敏感度较低的WRI=2组术后5日达到治疗窗的患者比例明显降低。
　　4、综合评价，IWPC剂量模型和HUANG预测模型在全组和绝大部分亚组中理想预测百分比超过50%，只有在高剂量组和高敏感组中预测效能略差。而其他几种模型在全组或大部分亚组中预测能力较差。
　　5、华法林稳态剂量预测模型对分辨患者是否能在术后5日进入INR治疗窗的能力差，不具备在此方面应用于临床工作中的能力。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、人口学因素及临床因素对瓣膜置换术后患者华法林稳态剂量的影响

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、基因多态性对瓣膜置换术后患者华法林抗凝的影响

2.1对象和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

三、多个华法林剂量预测模型预测效能比较

3.1对象和方法

3.2结果

3.3讨论

3.4 小结

全文结论

论文创新点

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

综述:华法林个体化用药的研究进展

致谢

个人简历