原料药杂质控制的实施策略研究

摘要

质量的控制应该从源头抓起,原料药的质量控制是整个药品生产质量控制的关键环节。有效控制原料药的质量不但能减少药品的安全隐患,也能为药品研发、生产节省开支。我国是目前世界上最大的原料药生产基地之一,产品远销国际市场,如何有效控制原料药的质量不仅是赢得更多国际市场的关键,同时更是关系到全人类的健康。
　　 原料药中的未知杂质是指原料药的化学实体以外的且未列入药品标准“有关物质”项下的其他组分。我国药典规定:“有关物质”是指“在既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质,改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目”。由于上述规定引出了以下三个问题:1.即便在既定原料药生产工艺的情况下,由于我国现行《药品生产质量管理规范》(GMP)尚有不完善的地方,原料药生产企业购进不同质量的原材料时,易忽略产生的新杂质,而这种新杂质尚未包含在原质量标准的规定之中,同时这种新杂质的特性未经控制,给成品药剂的安全性带来隐患。2.随着科技的进步,原料药生产企业希望通过改进生产工艺来降低生产成本,然而新的生产工艺可能会产生新的副产物,从而增加了新杂质产生的可能性。我国药品安全监督体系规定“改变生产工艺时需另考虑增订有关项目”,但业内迫切需要一种系统的、切实可行的质量管理策略用以应对新杂质的产生。就目前国内药品生产现状,药品监管过程应对某些特殊突发事件尚有漏洞,因而近年发生的一些“药害”事件是令人深思的。3.仿制的非专利药只需进行生物等效性试验,不进行临床试验,在不同企业不同生产工艺条件下,设备、原料、场地等均可能会引入新杂质,我国尚未规定严格的“有关杂质”控制规定,仍有一些杂质漏检。
　　 本研究针对以上问题展开论述,首先介绍了杂质问题的严重性以及我国原料药杂质控制的现状,其次将我国与ICH国家在杂质控制方面进行对比分析,阐述两者之间的不同,并加以总结；针对目前我国对杂质的控制方法,以扑热息痛(对乙酰氨基酚)为例进行个例研究,验证并重现我国药品监管中存在的不足,最后根据以上研究对药品监管和原料药企业的杂质控制提出合理建议。

目录

文摘

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第一章 概论

1.1 原料药杂质与药品质量控制

1.1.1 杂质的定义、分类及来源

1.1.2 原料药杂质与药害事件

1.2 研究目的

1.3 研究内容

1.4 研究方法

1.4.1 法规文件的比较及文献研究

1.4.2 调查研究

1.4.3 个例研究

第二章 我国原料药杂质控制的现状

2.1 中国药典(ChP)对化学原料药杂质控制的办法

2.1.1 中国药典对杂质的分类

2.1.2 确定杂质检查项目

2.1.3 分析方法与杂质限度的确定

2.2 药品注册申报时对杂质控制的相关规定

2.3 我国GMP对原料药杂质控制的相关内容

第三章 ICH国家原料药杂质控制的借鉴

3.1 ICH简介

3.1.1 ICH成立的背景

3.1.2 组织机构

3.2 ICH国家质量控制的理念QbD(Quality by Design)

3.2.1 QbD理念与杂质控制

3.2.2 生产工艺的设计

3.2.3 严格定义最终产品的质量概况

3.2.4 明确产品的关键质量信息

3.2.5 工艺流程控制与产品的质量

3.3 ICH国家在药品杂质控制方面的具体措施

3.3.1 ICH国家在药品注册申报时杂质控制相关规定

3.3.2 ICH国家在GMP中对于杂质控制的相关规定

第四章 我国原料药杂质控制所存在的问题

4.1 我国GMP适用范围存在的问题

4.2 合成工艺方面存在的问题

4.3 物料管理方面存在的问题

4.4 杂质检测方法存在的问题

4.5 缺乏对返工、重加工和回收工艺方面规定

4.6 我国GMP“重审批、轻监管’’

第五章 扑热息痛(对乙酰氨基酚)个例研究

5.1 扑热息痛介绍及选择其作为个例研究的原因

5.2 目前常见的扑热息痛合成方法

5.2.1 以对硝基氯苯为原料

5.2.2 以对硝基苯酚为原料的催化加氢法

5.2.3 以对羟基苯乙酮为原料

5.3 对扑热息痛的实验研究

5.3.1 材料与方法

5.3.2 实验内容

5.3.3 实验结果

第六章 结论与政策建议

6.1 对法规监管方面的总结及建议

6.1.1 原料药、制剂应制定不同的GMP规范

6.1.2 原料药生产起点的明确定义

6.1.3 原料药生产工艺的多步验证

6.1.4 返工、重加工相关规范的制定

6.1.5 建立DMF制度

6.1.6 为中间体制定相应的管理规范

6.2 对原料药生产企业的建议

6.2.1 药品生产现场的组织机构与人员管理

6.2.2 杂质控制动态管理系统的建立

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致谢