血清中血管相关生成因子的表达对贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌疗效预测价值

摘要

目的：回顾性分析我院晚期结直肠癌一线治疗患者的临床特点以及生存情况,检测患者血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF的浓度,探讨上述各细胞因子之间的相互关系及其与结直肠癌临床病理特征、治疗疗效的关系,寻找预测贝伐珠单抗治疗结直肠癌效果的细胞因子。
　　方法：回顾性分析2010年12月至2013年3月在我院接受一线治疗的晚期结直肠癌病例,对其临床特征、病理特征及治疗特点及生存情况进行分析。根据患者治疗方法分为贝伐组和单纯化疗组,采用酶联免疫吸附试验检测上述患者接受一线治疗前及治疗6周后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF的浓度。统计分析血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度与临床病理特征之间的相互关系。比较全部患者治疗前后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF的浓度差异,比较贝伐组及单纯化疗组之间VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF的浓度差异,分析各细胞因子之间的相互关系,及其浓度变化与患者预后的关系。
　　结果：1、截至2013年3月30日,入选90例患者,51例(56.7％)出现疾病进展,10例(11.1%)死亡,一线治疗后34例(37.8%)获PR,34例(37.8%)获SD,RR为37.8%,DCR为75.6%。贝伐组32例患者中14例(43.7%)获PR,13例(40.6%)达SD,5例(15.6%)PD;单纯化疗组58例患者20例(34.5%)获PR,21例(36.3%)达SD,17例(29.3%)PD。无进展生存期(PFS)为8.37个月,中位生存期尚未达到。
　　2、90例患者中贝伐组32例,中位PFS分别为11.73个月,单纯化疗组58例,中位PFS为8.00个月,差异有统计学意义(P=0.042)。淋巴结转移、KRAS基因状态是影响PFS的独立预后因素(P<0.05)。
　　3、90例患者接受一线治疗前血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度分别为316.9±16.21ng/l、268.2±10.3ng/l、10.3±0.5ng/ml、1521.1±76.3ng/l及924.2±46.3ng/l;一线治疗6周后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度分别为323.6±15.5ng/L、238.5±10.6ng/L、10.0±0.5ng/ml、1494.8±61.7ng/L和956.1±50.9ng/L,治疗前后上述各因子的浓度差别无统计学意义(P>0.05)。
　　4、贝伐组治疗6周后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度分别为300.3±25.4ng/L、246.1±16.7ng/L、9.73±0.68ng/ml、1461.3±116.4ng/L和974.9±85.5ng/L;单纯化疗组治疗6周后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度分别为338.8±19.2ng/L、233.6±13.9ng/L、10.6±0.72ng/ml、1516.6±113.6ng/L和913.8±64.7ng/L,两组比较上述各因子的浓度差别无统计学意义(p>0.05);
　　5、根据贝伐组患者治疗后疗效评价将其分为疾病进展(PD)及疾病控制(PR+SD)两个亚组,其中疾病控制亚组治疗前血清sTRAIL浓度为1423.2±111.2ng/l,治疗后血清sTRAIL浓度为1696.9±149.1ng/l,治疗后患者血清sTRAIL浓度较治疗前明显升高(P=0.048),提示血清sTRAIL的动态变化趋势可能与贝伐治疗疗效有关;而其血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、VEGF浓度治疗前后无统计学意义(p>0.05)。
　　6、分析治疗前后各细胞因子浓度与贝伐组疗效的关系。治疗前血清sTRAIL浓度低的患者有效率较治疗前血清sTRAIL浓度高的患者高,差距有统计学意义(P=0.036)。提示治疗前低浓度的血清sTRAIL可能与贝伐珠单抗治疗获益相关。而治疗前后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、VEGF浓度与贝伐组疗效无统计学意义(p>0.05)。
　　结论：1、贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌较单纯化疗能够延长PFS;2、血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度与晚期结直肠癌各临床病理特征无关;3、贝伐珠单抗疾病控制组治疗后血清sTRAIL浓度较治疗前明显上升,提示血清sTRAIL的动态变化趋势可能与贝伐珠单抗治疗疗效相关(P<0.05);4、治疗前血清sTRAIL浓度低的患者有效率较治疗前血清sTRAIL浓度高的患者高,差距有统计学意义(P=0.036)。提示治疗前低浓度的血清sTRAIL可能与贝伐珠单抗治疗获益相关。

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Conclusion:1.Patients with metastatic colorectal cancer treated by bevacizumab had longer PFS than patients only treated by chemotherapy; 2.There was no significant difference between the serum level of VEGF-A, VEGF-B, VEGFR-2, sTRAIL and VEGF and clinicopathological features. 3. The serum level of sTRAIL increased after 6 weeks of first-line therapy in PR+SD-group（P=0.048）, that indicated the variation of serum level of sTRAIL may related to the effect of bevacizumab. 4. Effect of patients with lower level of sTRAIL in serum tend to be better than patients with higher level of sTRAIL（P=0.036）.

Key Words: metastatic colorectal cancer; VEGF-A, VEGF-B, VEGFR-2, sTRAIL, VEGF, prognosis

前 言

第一部分 贝伐珠单抗治疗mCRC的临床特征及预后分析

第一节 材料

1、病例资料

2、治疗方案

3、疗效评价标准

4、随访

5、统计方法

第二节 病历资料的生存特点及预后分析

2、近期疗效分析

2 远期疗效分析

第三节 讨论

第二部分 患者血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF的表达对mCRC患者预后意义以及贝伐珠单抗治疗疗效的预测价值研究

第一节 材料与方法

1.样本

2.方法

第二节 结果

1、血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度标准曲线。

2、血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度与患者临床病理因素的关系

3、全部 90 例患者治疗前后血清 VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL 和VEGF浓度变化分析

4、单纯化疗组血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度与疗效的关系

5. 贝伐珠单抗治疗组血清 VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL 和 VEGF浓度与治疗效果的关系

6、贝伐组与化疗组血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度差异分析

7、血清VEGF-A、VEGF-B、VEGFR-2、sTRAIL和VEGF浓度之间的关系

第三节 讨论

结 论

参考文献

附录-参考综述

在学期间发表文章

致谢