家族性心房颤动新的致病基因座的识别

摘要

目的：识别家族性心房颤动新的致病基因座,揭示心房颤动的分子遗传学机制。
　　 背景心房颤动是临床上最常见的心律失常,其发病率随着年龄的增长而急剧升高。心房颤动可以导致心力衰竭和中风等严重并发症。约39％的孤立性心房颤动个体具有家族史,约30％的心房颤动患者有遗传背景。迄今为止,已发现三个钾离子通道基因(KCNQ1,KCNE2和KCNJ2)及三个座(10q22-24,6q14-16和5p13)与家族性心房颤动的发病有关,但大部分心房颤动的分子机制仍未被阐明。
　　 方法：以一个常染色体显性遗传的四代荷兰心房颤动家系为研究对象,采用定位候选克隆策略,在排除了已发现的致病基因、致病基因座和一些可能相关的心脏离子通道基因后,我们运用全基因组扫描、连锁分析、精细定位、单倍体分析和候选基因突变筛选的方法,识别新的心房颤动致病基因座,乃至最终发现致病基因。
　　 结果：全基因组扫描及两点连锁分析显示,在微卫星标记D10S1652得到最大LOD值3.9645(0=0.00时),提示该家系心房颤动致病基因与第10号染色体连锁。进一步精细定位,在微卫星标记D10S568得到最大值4.1982(θ=0.00时)。单倍体分析将致病基因定位于介于微卫星标记D10S578和D10S1652之间的间距为16.4cM的区域,相对应于第10号染色体10p11-q21区域。随后对该区域内13个候选基因的编码序列及内含子剪切区域进行突变筛选,未发现任何突变。
　　 结论：本研究识别了一个新的心房颤动致病基因座,该基因座定位于人类第10号染色体10p11-q21区域;我们的研究也同时证明了人类心房颤动存在着遗传异质性。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:英文缩略词表

第一章 前言

第二章 材料与方法

2.1 研究对象

2.2 材料

2.2.1 主要试剂

2.2.2 试剂盒

2.2.3 主要仪器

2.3 方法

2.3.1 DNA抽提

2.3.2 引物设计

2.3.3 DNA测序

2.3.4 全基因组扫描

2.3.5 统计学分析

第三章 结果

3.1 家系的临床特点

3.2 遗传连锁分析

3.3 定位区域内候选基因的筛查

第四章 讨论

第五章 结论

致谢

参考文献

附录 合成的微卫星序列

个人简历 在读期间发表的论文与研究成果