内分泌代谢疾病相关蛋白的SUMO修饰及其功能探讨

摘要

蛋白质翻译后修饰包括磷酸化,乙酰化,泛素化,甲基化,糖基化等多种形式,是机体对蛋白质功能进行精细调控的重要方式。在很多内分泌代谢疾病的发病过程中,都存在不同程度的蛋白质表达和修饰异常。小泛素相关修饰物(SUMO)是一种新近发现的泛素样分子,也参与蛋白质翻译后修饰,但不介导靶蛋白的降解,而是通过可逆性的修饰,在调节蛋白质之间的相互作用,蛋白质的核浆转运,蛋白质的细胞内亚定位,蛋白质的转录活性等方面作用广泛。本研究中我们发现,在糖皮质激素抵抗的胸腺类癌组织中,维甲酸及甲状腺激素受体沉默介导子(SMRT)表达明显上调,SMRT在地塞米松对POMC及ACTH分泌的负反馈调控中作为辅助抑制子,通过招募组蛋白去乙酰化酶(HDAC)而发挥转录抑制作用。在分泌ACTH的细胞株中可以检测到SMRT的SUMO化修饰,转染SENP1降低SUMO修饰水平可以改善细胞对地塞米松的敏感性。SMRT上的K668位点能够被SUMO修饰,继而可能影响SMRT结合和招募HDAC,引起糖皮质激素抵抗。在对另一个炎症通路相关蛋白的研究中,我们发现,IL-1通路上游的衔接蛋白TAK1相关结合蛋白2(TAB2)也能够被SUMO修饰,位于TAB2中部的K329是唯一的SUMO修饰位点,TAB2在胞浆中主要与转录因子信号转导激活子蛋白抑制物(PIAS)家族中的PIAS3结合,后者能发挥SUMO E3连接酶的作用而促进TAB2的SUMO化修饰。TAB2分子上的多个部位能与PIAS3结合。TAB2上SUMO位点的存在有助于限制TAB2对下游JNK和NF-κB通路的激活作用。PIAS3能抑制TAB2引起的下游激活作用。SUMO修饰并不影响TAB2的核浆定位,K329位点突变也不影响TAB2的泛素化。SUMO修饰可能从一个新的层面调控IL-1通路的活性。我们的研究发现了两个新的SUMO修饰底物蛋白,对于在内分泌代谢疾病中进一步研究蛋白质修饰具有重要的参考价值。

目录

文摘

英文文摘

缩略词说明

第一部分 蛋白质修饰异常在糖皮质激素抵抗中的作用

研究背景

对象与方法

结果

讨论

小结

第二部分 IL-1通路衔接蛋白TAB2的SUMO修饰及其功能研究

研究背景

材料与方法

结果

讨论

小结

全文结论

参考文献

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致谢