泛酸激酶相关神经系统变性病的临床及分子遗传学研究

摘要

目的 泛酸激酶相关神经系统变性病(Pantothenate kinase-associatedneurodegeneration,PKAN)是一种罕见伴有脑内铁异常沉积的神经系统退行性病变,其特征性临床表现为进行性肌张力障碍和头颅磁共振(MRI)T2加权像的“虎眼征”(“eyeof the tiger”sign)[1,2]。本病呈常染色体隐性遗传,由位于20p13的泛酸激酶2(pantothenate kinase,PANK2)基因突变所致。到目前为止,人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database,HGMD)中报道的与PKAN相关的PANK2基因突变有116种,其中错义突变／无义突变为75种,国内关于PANK2基因突变分析研究的报道还很少。目前关于PKAN基因型与临床表型之间的确切关系还没有明确,近年来对“虎眼征”与PANK2基因突变的关系也存在诸多争议。本研究旨在收集并分析8例PKAN受试对象的临床特征,采用DNA直接测序方法进行PANK2基因突变分析,初步探讨基因型与表型的关系,并为PKAN患者家庭提供准确的遗传咨询和产前诊断打下基础。
　　 方法 在北京大学第一医院儿科收集8例(病例1-8,女性)研究对象及其家系成员的临床资料,对临床症状、体征与影像学特点进行分析。采集外周血5ml提取DNA,运用DNA直接测序的方法进行PANK2基因分析,明确基因突变类型,并进一步分析基因型与表型的关系。
　　 结果
　　 1.临床特点8例纳入的患者均表现为进行性的肌张力障碍和阵发性肢体强直,8例患者中7例患者发病后呈轻至中度智力、运动发育落后或倒退,6例患者出现构音障碍,3例患者眼底检查示色素性视网膜病,所有患者均无惊厥发作。体格检查示所有患儿均表现为走路、写字姿势异常,大多数患儿表现为肌张力亢进及病理征阳性。头颅MRI T2加权像上,6例患者表现为典型的“虎眼征”,2例患者表现为双侧苍白球对称性的异常信号。
　　 2.基因突变分析8例患者中共发现9种PANK2基因突变,其中6种为国际尚未报道的新突变,分别为:c.53G>A,p.R18Q；c.67 A>G,p.M23V；c.391 G>A,p.E131K；c.640 G>T,p.D214Y；c.940 C>T,p.L314F;c.1139 C>T,p.A380V。3种已知突变分别为:c.115 G>T,p.E39X；c.1172 T>C,p.1391T；c.1172 T>A,p.I391N。其中突变c.115 G>T,p.E39X为无义突变,余均为错义突变。
　　 3.基因型与表型之间的关系分析 本研究未能发现明确的基因型与表型之间的相互关系。头颅MRI有“虎眼征”的患者,发现他们均至少有一个位点的PANK2基因突变,但二者也并非一一对应关系。
　　 结论
　　 1.入选8例患者均具有进行性肌张力障碍与头颅MRI特征性改变,临床上符合PKAN的诊断标准。
　　 2.8例PKAN患儿中PANK2基因突变分析发现9种核苷酸改变,其中6种为未报道的新突变,扩大了PANK2基因突变谱。
　　 3.8例患儿中7例发现PANK2基因突变,可以为这些患儿及其家庭提供准确的遗传咨询和产前诊断。