不同药物对高脂饮食诱导肥胖大鼠体重、体脂及空腹血清Ghrelin水平等的影响

摘要

目的：探讨西布曲明、非诺贝特、二甲双胍及托吡酯对高脂饮食诱导肥胖Wistar大鼠体重、体脂、血糖、血脂、胰岛素及空腹血清ghrelin水平的影响，及其部分可能的机制；从而为肥胖症的药物治疗提供基础的实验资料。 方法：57只平均体重为63.7克～99.9克的3周龄Wistar大鼠按照体重随机分成不等两组，其中50只予以高脂高营养饲料喂养，另外7只给予正常饲料喂养。19周后，高脂饲料喂养组得到营养性肥胖大鼠35只(平均体重535.03±41.26克)及肥胖抵抗大鼠15只(平均体重418.46±15.73克)。将35只肥胖大鼠按照体重随机分为五组(n=7)，在高脂饲料喂养的基础上分别给予空白干预和西布曲明(10mg/kg)、非诺贝特(83.4mg/kg)、二甲双胍(400mg/kg)及托吡酯(53.6mg/kg)四种药物干预；同时，正常饲料喂养组大鼠及肥胖抵抗组大鼠分别继续给予正常饲料及高脂饲料。干预8周，所有大鼠禁食16小时后，称量大鼠体重，麻醉条件下体外心脏取血、离心，-80℃保存，采用酶联免疫检测方法测量空腹血清ghrelin水平、放射免疫方法测量空腹胰岛素水平，同时测量大鼠的血糖、血脂等生化指标；测量大鼠体长，计算大鼠Lee's指数；取内脏脂肪(睾丸及肾周脂肪)，称其湿重。 结果：(1)肥胖抵抗大鼠体重(P＜0.01)及空腹胰岛素水平(P＜0.01)显著低于正常对照组大鼠，血清HDL-C水平显著高于对照组(P＜0.001)；其空腹血清ghrelin水平与正常对照组大鼠间虽无显著性差异，但有升高趋势(P=0.201)。 (2)对正常对照组大鼠及肥胖抵抗组大鼠空腹血清ghrelin水平的单因素相关分析发现：空腹血清ghrelin与胰岛素(P＜0.01)、TG(P＜0.01)、空腹血糖水平(P＜0.01)及大鼠的脂肪含量(P＜0.05)显著负相关；但多元逐步回归分析发现上述四种因素都没有进入回归模型，它们对空腹血清ghrelin水平的影响无统计学意义。 (3)西布曲明干预后大鼠进食量较对照组大鼠略有减少(P=0.060)，但其体重变化(P＜0.01)及体内脂肪含量(P＜0.05)显著低于空白干预组大鼠；非诺贝特干预后，大鼠摄食量显著减少(P＜0.001)，同时，干预组大鼠体重变化(P＜0.01)、脂肪含量(P＜0.01)明显低于对照组大鼠；虽然二甲双胍对大鼠摄食量没有影响(P=1.0)，但是它可以显著降低肥胖大鼠体重(P＜0.05)；托吡酯也可以明显抑制肥胖大鼠摄食(P＜0.01)，从而显著降低大鼠的体重(P＜0.05)。二甲双胍干预后，大鼠空腹血清ghrelin水平较肥胖对照组大鼠无显著变化(P=0.46)，西布曲明和托吡酯干预后，大鼠ghrelin水平有升高趋势(P值分别为0.125和0.097)，其中以托吡酯干预组大鼠更明显，而非诺贝特干预后血清ghrelin水平较对照组大鼠有降低趋势(P=0.263)。 (4)对于药物干预组大鼠单因素相关分析发现：药物干预后大鼠空腹血清ghrelin水平与空腹胰岛素(P＜0.01)、TG水平(P＜0.01)及Lee's指数显著负相关(P＜0.05)；HDL-C水平(r=0.33，P=0.07)、空腹血糖(r=-0.306，P=0.095)与ghrelin间的相关性不具有统计学意义。逐步回归分析发现：在所检测的指标中，空腹胰岛素水平对空腹血清ghrelin水平的影响最显著，其贡献量为2.9％；而TG水平、Lee's指数对ghrelin水平的影响无统计学意义(P值分别为0.105和0.756)；偏相关回归显示，TG水平及Lee's指数与空腹ghrelin水平的相关性在一部分上是由胰岛素的协同作用而产生的。 结论：西布曲明、非诺贝特、二甲双胍及托吡酯都可以较好的控制高脂饮食肥胖大鼠的体重，其中西布曲明及非诺贝特还可以显著降低肥胖大鼠体内的脂肪含量。二甲双胍对大鼠空腹血清ghrelin水平的影响不明显，西布曲明、非诺贝特及托吡酯干预后大鼠空腹ghrelin水平与空白对照组大鼠相比都没有显著差异，但西布曲明和托吡酯干预后ghrelin水平有升高趋势，而非诺贝特干预后ghrlein水平则有降低趋势。对正常对照组及肥胖抵抗大鼠ghrelin水平的相关分析发现：空腹血清ghrelin与胰岛素、TG、空腹血糖水平及大鼠的脂肪含量显著负相关；药物干预后大鼠空腹血清ghrelin水平与胰岛素、TG水平及Lee's指数负相关，其中空腹血胰岛素水平可以影响ghrelin水平的变化。

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