头孢克洛临床药物动力学及制剂生物等效性研究

摘要

本试验采用液相色谱．串联质谱(LC／MS／MS)分析方法测定了20名男性健康受试者随机交叉单剂量与多剂量口服礼来苏州制药有限公司研制的头孢克洛缓释片(受试制剂)与礼来意大利制药有限公司生产的头孢克洛缓释片(参比制剂)后不同时刻血浆中头孢克洛的浓度，绘制血药浓度．时间曲线，并根据血药浓度一时间数据，求算有关药物动力学参数和受试制剂的生物利用度。 本试验建立了沉淀蛋白法和固相萃取法两种含头孢克洛血浆样品的预处理方法，以对不同浓度范围的血浆样品进行测定。沉淀蛋白法采用1％甲酸／甲醇溶液作为沉淀剂，内标为氨苄西林；固相萃取法选用Diamonsil-C<,18>固相萃取小柱，用1 mL1％甲酸／甲醇溶液洗脱，内标为头孢他美。 以甲醇-水-甲酸(80∶20∶1，v／v／v)为流动相，采用Diamonsil-C18色谱柱分离，通过电喷雾电离源离子化后，采用三重四级杆串联质谱以选择反应检测(SRM)方式进行正离子检测。用于定量分析时的离子反应分别为m／z 368→m／z 174(头孢克洛)，m／z 350→m／z 106(内标，氨苄西林)和m／z 398→m／z 241(内标，头孢他美)。 本LC／MS／MS分析方法的线性范围：沉淀蛋白法为100 ng／mL～8000 ng／mL，定量下限为100 ng／mL；固相萃取法为2 ng／mL～200 ng/mL，定量下限为2 ng/mL。方法的日内、同间精密度(RSD)均小于12％，准确度(RE)在±3％以内。 20名健康受试者单剂量口服受试制剂和参比制剂后，血浆中头孢克洛的C<,max>分别为2536±889和2381±651 ng／mL，T分别为2.23±0.64和2.05±0.56h，tit2分别为1.08±0.12和1.07±0.13h，ALJC<,0-t>分别为7383±1663和7094±1709ng·h／mL，AUC<,0-∞>分别为7390.9±1663.8和7101±1709 ng·h／mL。受试制剂与参比制剂的相对生物利用度平均为105.0±11.2％。 单剂量随机交叉服用受试制剂和参比制剂，各主要药动学参数经对数转换后进行方差分析，并进一步用双单侧t检验和(1-2α)置信区间法分析。结果表明：AUC拒绝生物不等效假设，受试制剂ALJC<,0-t>的90％置信区间为参比制剂相应参数韵100.3％-108.7％，C<,max>90％置信区间为相应参数的98.8％～111.6％，可认为两种制剂具有生物等效性。20名受试者多剂量口服头孢克洛受试制剂与参比制剂后，血浆中头孢克洛的C<,max>分别为2612±609和2335±548 ng／mL，C<,min>分别为3.48±1.33和3.65±1.23 ng／mL，C<,av>分别为601.9±114.4和585.2±127.6 ng／mL，DF分别为4.36±0.69和4.02±0.60，AUC<,ss>分别为7223±1372和7023±1531ng·h／mL。受试制剂与参比制剂的相对生物利用度平均为103.8±12.6％。 多剂量随机交叉口服受试制剂和参比制剂，各主要药动学参数经对数转换后进行方差分析，并进一步用双单侧t检验和(1-2a)置信区间法进行生物等效性评价。结果表明，AUC<,ss>拒绝生物不等效假设。受试制剂的AUC<,ss>为参比制剂相应参数的95.8％～112.1％；C<,max>的90％置信区间为相应参数的102.7％～122.3％，可认为两制剂具有生物等效性。 本文建立的人血浆中头孢克洛的LC／MS／MS分析方法精密、准确，在灵敏度和分析速度上均优于以往的文献报道，首次成功地实现了全程监测头孢克洛缓释制剂多剂量给药后整个给药周期的血浆浓度。证明服药后12h，血药浓度已经降至很低的水平，多次服药无蓄积现象。 综上表明：本品具有较好的药代动力学性质，血药浓度达峰时间延长至2h，血药浓度峰值为2536±889 ng／mL，与进口的意大利礼来公司生产的Ceclor CD具有相似的药动学行为，显示该制剂具有较好的缓释效果，可以使血药浓度较长时间维持在有效血药浓度以上，该缓释特性是本品区别于其他制剂的重要特征。

目录

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摘要

第一章前言

第二章实验部分

第三章结果与讨论

第四章结论

参考文献

致谢

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