含三氮唑萘酰胺类DNA靶向抗癌药物的合成及性能研究

摘要

本文分别对两种典型的DNA嵌入剂母体进行了结构的修饰，设计合成了三个系列具有抗肿瘤活性的新型DNA靶标抗肿瘤药物。通过1HNMR和TOF MS验证结构，利用光谱法和粘度测试对DNA的作用模式进行探讨，并用体外肿瘤细胞抑制活性测试评价化合物的抗肿瘤效果。
　　本文以萘内酰胺为母体，设计合成了4个含有三氮唑结构的抗肿瘤化合物。通过1HNMR和TOF MS验证了其结构，紫外可见光谱、荧光光谱、圆二色谱、粘度等测试证明该系列化合物可以嵌插结合到DNA碱基对中，引起DNA构象发生变化。体外抗肿瘤活性测试表明，该系列化合物对三种肿瘤细胞株都有良好的抑制效果，细胞毒性都在10-M级。其中化合物T1对MCF-7和Hela细胞的IC50值分别达到8.29μM和9.23μM。以4-溴-1，8-萘酐为起始原料，利用“click-chemistry”在萘酰亚胺的4位引入含有苯并噻唑的三唑结构，设计合成了6个以“非萘并”的方式对萘酰亚胺进行改造的化合物。紫外光谱的变化和荧光发射光谱强度的增强，说明化合物与DNA发生相互作用。圆二色谱测定数据显示了M3使B型DNA构象转为A型，M4使DNA由B型构象变为C型，M5、M6则稳定了B型DNA。体外抗肿瘤测试发现该系列化合物有显著的细胞毒性，其中M3、M4的对MCF-7和Hela的选择性好于7721细胞，且M3、M4对MCF-7、Hela细胞的IC50值分别为0.35μM、0.12μM和0.66μM、0.19μM。基于三唑和苯并噻唑药效团的生物活性，设计合成了一系列萘酰亚胺衍生物。化合物的结构经过核磁和高分辨质谱的验证。紫外、荧光、圆二色谱及粘度测试数据证明了该系列化合物以经典嵌入剂的作用模式使B型DNA构象转为A型。MTT测试显示该系列物质有良好的肿瘤细胞抑制活性，并且显示了对MCF-7和Hela细胞的选择性，其中F1对MCF-7的IC50值是amonafide的2.58倍，F3对MCF-7、Hela细胞分别是amonafide的1.57和2.06倍。