新型EGFR抑制剂喹唑啉衍生物的合成及抗癌活性研究

摘要

本论文内容主要分为两个部分。
　　第一部分为新型EGFR抑制剂的合成及其抗癌活性研究。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal growth factor receptor tyramine kinase, EGFR-TK)是细胞激酶家族的一员,通常在癌变细胞中有异常表达,是肿瘤治疗的重要靶点。
　　论文中合成了丙烯酸酰胺类、二胺类、罗丹宁衍生物类三个系列共34个在6位胺基上取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物作为新型的表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂。并进行了MTT细胞水平活性,酶抑制分子水平活性,分子对接模拟实验分析,细胞凋亡实验的研究。部分化合物显示出良好的抗细胞增殖活性以及对EGFR的有效抑制作用。其中,N6-((5-溴噻吩-2)甲基)-N4-(3-氯苯基)喹唑啉-4,6-二胺,即化合物11e,表现最为突出。其对HepG2, A549的IC50分别为3.11μM及0.82μM。分子对接模拟分析显示这些化合物能够很好的与EGFR的细胞内ATP结合区域竞争性结合。赫斯特细胞形态染色实验表明这些化合物能够有效的引起A549细胞的凋亡。研究为获得更有效的EGFR小分子抑制剂提供了实验依据。
　　第二部分为莱克多巴胺单克隆抗体的制备。莱克多巴胺(Ractopamine, RAC)是一种含有双苯烷胺类结构的β-肾上腺素受体激动剂,与瘦肉精属同类化合物。莱克多巴胺被非法用于动物饲养,目的是提高瘦肉率,大量食用含有莱克多巴胺残留的肉类或内脏后,可能引发中毒症状,严重威胁到消费者的生命健康。目前莱克多巴胺的检测方法主要依靠色谱分析方法,色谱分析方法虽然比较灵敏,准确度高,但需要大型仪器支持,需要繁琐的样品前处理以及专业的人员操作,导致不能适应市场对分析方法快速、简便的要求。因此,建立一种能够快速、简便、准确检测莱克多巴胺在肉类食品中残留的分析方法显得至关重要。
　　本论文合成了莱克多巴胺的类似物作为半抗原,并使其与BSA偶联成完全抗原后用于Balb/c小鼠的免疫。经过一定的免疫程序后通过间接ELISA实验对受免小鼠血清进行分析,筛选适宜用于细胞融合的小鼠进行细胞融合,制备抗莱克多巴胺单克隆抗体,从而建立用于检测食品中莱克多巴胺药物残留的免疫分析方法。细胞融合及后续实验正在进行中。
　　所有目标化合物及部分中间体经1H NMR、13C NMR、HR-MS分析确证。

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第一部分 新型EGFR抑制剂的合成及抗癌活性研究

第一章 前言

第一节 研究背景

第二节 EGFR–TKIs的研究现状

第二章 新型EGFR抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究

第一节 设计思想及合成路线设计

第二节 实验部分

第三节 实验结果讨论

第四节 总结

参考文献

第二部分 莱克多巴胺单克隆抗体的制备

第一章 前言

第二章 研究背景和半抗原设计理念

第三章 实验部分

第一节 半抗原合成实验

第二节 完全抗原合成实验

第三节 动物免疫及多抗检测实验

第四节 细胞融合实验部分

参考文献

全文总结

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