系列肝素药物质量分析及控制研究

摘要

肝素是最为古老的糖类药物之一,作为抗凝剂至今在临床上仍有广泛的应用。现在肝素的抗炎、抗动脉粥样硬化、调节细胞分化、生长和免疫调节、抗肿瘤等新的药理活性越来越引起关注。肝素的主要生产来源为天然动物组织,质量控制比较困难。药用肝素在2008年曾经发生过污染事件,导致了病人的死亡,之后也陆续出现过质量安全问题。所以本论文从我国药典对肝素的质量标准研究方法出发,建立肝素质量控制研究的现代仪器分析方法,作为药典方法的补充,使肝素质量控制更全面,提高肝素类药物的质量安全可靠性。
　　本论文针对肝素的分子量、氨基糖、硫酸根和结构这几个关键性指标分别建立了新的现代仪器分析方法。利用聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)作为凝胶渗透色谱法(HPGPC)对分子量检测的补充;利用离子色谱法(IC)建立了特异性的氨基糖分析方法;利用离子色谱法建立了硫酸根的定性定量分析方法,并通过建立的该方法来监控肝素药物的稳定性;结构分析方面针对酶解肝素寡糖建立了分子筛色谱法结合高分辨质谱的液质联用分析法(SEC-Q/TOF-MS),有效的揭示了肝素的结构特点。这些方法都具有较高的特异性和应用价值,对肝素类药物的质量控制具有积极的指导意义。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

第一章 引言

1.1 糖类物质简介

1.2 肝素的研究历史

1.3 肝素的生物合成

1.4 肝素的生产制备

1.5 肝素的生物活性

1.6 结构--活性关系

1.7 肝素污染事件

1.8 本论文研究的主要内容

第二章 针对药典中肝素钠质量指标建立新的分析方法

2.1 前言

2.2 分子量分析—聚丙烯酰胺凝胶电泳分析（PAGE）

2.3 氨基糖组成分析—离子色谱法（IC-PAD）

2.4 硫酸根分析—离子色谱法（IC-Conductivity detecter）

2.5 本章总结

第三章 肝素等糖胺聚糖类药物阴离子定性定量分析及肝素稳定性研究

3.1 前言

3.2 实验部分

3.3 实验结果与分析

3.4 本章总结

第四章 肝素钠酶解产物LC-MS分析

4.1 前言

4.2 实验部分

4.3 实验结果与分析

4.4 本章总结

论文总结与展望

参考文献

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

致谢