一种新型的STAT3/Tubulin小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价

摘要

STAT3异常激活和表达可能会造成细胞的异常分裂和凋亡阻碍，促使正常细胞癌变。目前，以STAT3为靶点开发抗肿瘤药物的研究越来越多。Stattic是第一个通过高通量筛选的方式、针对STAT3蛋白SH2结构域所获得的一个小分子抑制剂。本课题组季鹏等人通过对Stattic的衍生物进行设计、合成及筛选，最终发现化合物E28这个活性最佳的小分子STAT3抑制剂。但是这类化合物具有的毒性较大、难以成药的缺点，本文在化合物E28的基础上，通过基于结构和功能的设计，合成得到一类N-取代苯磺酰基-1H吲哚类的化合物，对这些化合物进行药理学实验和生物学实验的系列研究，发现活性最佳的化合物4a为一种新型的STAT3小分子抑制剂。同时，还发现该类化合物对于微管蛋白的聚合具有抑制作用，也是一类微管蛋白聚合抑制剂。

目录

声明

一、引 言

1 STAT家族

1.1 STAT3蛋白的结构特征

1.2 STAT3的生物学功能

1.3 STAT3蛋白抑制剂

1.4 STAT3蛋白与癌症的关系 [46]

1.5 STAT3抑制剂的应用及研究现状

2 微管蛋白的介绍

2.1 微管蛋白的结构特征

2.2 微管的动力学特征

2.3 微管蛋白抑制剂

2.4 微管蛋白与癌症[77]

3 STAT3与微管蛋白

二、N-取代磺酰胺吲哚衍生物的设计与合成

2.1 设计思路

三、化学合成部分

3.1 仪器与化学试剂

3.2 实验步骤

3.2.1 中间体2b, 9a, 9b的合成

3.2.2 中间体3a-3f, 6a-6c, 10a-10d的合成

3.2.3 中间体6c的合成

3.2.4 终产物4a-4x，11a-11b的合成

四、结果与讨论

4.1 MTT试验与结果讨论

4.1.1 MTT实验步骤

4.1.2 化合物对肿瘤细胞的抑制作用及构效关系

4.2 不同化合物抑制STAT3磷酸化

4.2.1 提取蛋白

4.2.2 Western Blot实验

4.2.3 4a能够将A549细胞分裂周期阻滞在G2/M期

4.2.4 共聚焦显微镜观察A549细胞内微管蛋白的形态

4.2.5 体外微管蛋白聚合抑制曲线的绘制

五、总 结

参考文献

附录

致谢