基于遗传及非遗传因素对华法林个体化给药方案的研究

摘要

目的：探讨华法林抗凝治疗患者基线信息、维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORC1)和细胞色素P450酶2C9*3（CYP2C9*3）基因多态性与华法林用药剂量之间的关系，并建立合理的华法林个体化给药模型。
　　 方法：应用PCR-RFLP法与基因测序法，检测228例长期口服华法林抗凝治疗患者的CYP2C9*3及VKORC1基因多态性，并按基因型分组，分别比较CYP2C9*3和VKORC1不同基因型间华法林日平均剂量的差异。结合患者的基线信息，应用多元逐步回归分析拟合华法林剂量模型。
　　 结果：228例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9*3等位基因A和C的频率分别为98.2％和1.98％;VKORC11173等位基因T和C的频率分别为91.45％和8.55％；且VKORC11173与VKORC1-1639存在连锁不平衡，研究对象与HardyWeinberg平衡(H-W)的符合程度的x2检验表明样本具有群体代表性。其中，CYP2C9*3AC基因型患者的华法林日平均服用剂量（1.70mg±0.60mg）要低于CYP2C9*3AA型患者（2.95mg士1.37mg）；VKORC1突变型患者（CT型和CC型）华法林日平均剂量（4.18mg士2.01mg）要高于野生型（TT型）患者(2.65mg±1.04mg)：年龄小于50周岁的患者其日平均剂量要高于50周岁以上的患者，且患者年龄每增加10岁服用剂量减少1.07mg，以上差异均具有统计学意义(P＜0.05)。此外，患者身高每增加10cm剂量减少0.41mg。
　　 结论：华法林在临床应用过程中表现出较大的个体差异，这种差异可能受CYP2C9*3和VKORC1基因多态性及年龄、身高等因素的影响。本研究最终拟合得到的给药模型（可解释33.4％的华法林剂量差异）为：Dose(mg/d)=-2.33+0.306Sex-0.027Age+0.008Weight+0.017Height-0.063CYP2C9*3+1.501VKORC1。该公式计算出的华法林给药剂量可为临床实现华法林个体化给药打下良好的基础。

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文摘

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缩略词表

前言

材料和方法

1 材料

2 方法

结果

讨论

结论

参考文献

华法林个体化基因给药模型研究进展 综述

参考文献

攻读硕士学位期间发表学术论文题目

致谢