一种采用3D打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种采用3D打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片，主要由以下质量百分比的组分采用3D打印技术制备而成：华法林钠1‑10％、填充剂90‑99％、微粉硅胶0.1‑1.0％、矫味剂0‑2％，各组分的质量百分比之和等于100％。本发明还公开了所述的华法林钠口腔崩解片的制备方法。本发明提供的华法林钠口腔崩解片具有药物释放速度快，且在处方、工艺参数相同的情况下，以打印层数为变量，确定药片的含量，即可以通过改变打印层数个体化设计药片剂量，可以根据患者的个体差异量身定制适合于患者的剂量，实现个体化给药和精准治疗，从而减少患者服用片数或减少药师切割药片的步骤，使药物制剂发挥最大疗效，并使药物毒副作用降到最低。

说明书

技术领域

本发明涉及一种华法林钠口腔崩解片，尤其涉及一种采用3D打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片。本发明还涉及该华法林钠口腔崩解片的制备方法。

背景技术

三维打印技术(three dimension printing，3DP)是一种快速成形技术，它以数字化模型为基础，运用粉末状金属或塑料等可黏合材料通过逐层打印的方式构造物体。最早由美国麻省理工学院Sachs等提出，依据“逐层打印，层层叠加”的概念，在计算机的控制下，根据物体的CAD模型或CT等数据，通过材料的堆积，快速而精确地制造具有特殊外型或复杂内部结构的物体。近几年来，许多科学家在该领域内进行了一系列的研究，主要集中在打印设备的开发、药物合成和药物制剂打印方面。2015年7月31日，美国食品药品监督管理局批准了Aprecia制药公司的首款采用3D打印技术制备的Spritam(左乙拉西坦，levetiracetam)速溶片上市，标志着3D打印成为一种新的制剂加工技术。

华法林钠是目前临床上重要的口服抗凝血药物，广泛应用于深静脉血栓形成、肺栓塞、房颤等治疗，其处方量可达人口数的0.5％～1.5％，患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血，且患者多为老人，服药困难，顺应性差。市场上现有的普通片剂规格仅有2.5mg、3.0mg和5.0mg，大多数患者服药前需将药片切割成更小剂量才能服用，且崩解时间长达3min，已经不能满足患者的需求。

采用3D打印技术制备可以个体化给药的华法林钠口腔崩解片具有重大意义。

发明内容

本发明的目的之一在于克服目前华法林钠现有剂型的不足，提供了一种采用3D打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片。

本发明的目的之二在于提供上述华法林钠口腔崩解片的制备方法。

为了实现本发明的第一个目的，本发明采用如下技术方案：

一种采用3D打印制备的可个体化给药的华法林钠口腔崩解片，主要由以下质量百分比的组分采用3D打印技术制备而成：华法林钠1-10％、填充剂90-99％、微粉硅胶0.1-1.0％、矫味剂0-2％，各组分的质量百分比之和等于100％。

优选地，所述各组分质量百分比为：华法林钠1-5％、填充剂90-99％、微粉硅胶0.1-1.0％、矫味剂0-2％，各组分的质量百分比之和等于100％。

更优选地，所述各组分质量百分比为：华法林钠1.3％、填充剂97.7％、微粉硅胶1.0％。

所述的填充剂包括但不限于蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇。

所述的矫味剂包括但不限于三氯蔗糖、甜菊糖、阿斯巴甜、麦力甜或香精。

本发明第二个发明目的通过以下技术方案来实现：上述可个体化给药的华法林钠口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：

(1)根据预先设好的参数，利用软件建模，并转换成stl格式文件导入3D打印机的LTY软件控制系统中；

(2)按质量百分比计算，取华法林钠、填充剂、微粉硅胶和矫味剂混合均匀，作为药粉装入3D打印快速成型机的粉末盒中；

(3)将黏合剂装入墨盒中；

(4)控制系统输出指令，控制3D打印快速成型机打印华法林钠口腔崩解片：铺粉装置先在粉床上铺一层药粉，然后打印喷头在X-Y轴方向的选定区域移动并喷涂黏合剂，为口腔崩解片的第一层；随后在Z轴方向上，通过轴体运动将粉床整体下降所述喷涂层高，铺粉装置在粉床上铺第二层粉末，重复以上操作，如此逐层打印，直至达到喷涂层数，完成口腔崩解片的打印；

(5)待口腔崩解片黏结后取出，去除周围多余的粉末，干燥后即可。

所述步骤(1)的参数中，口腔崩解片三维参数为：半径3-6mm、厚度2.00-6.00mm、每层粉末厚度0.15-0.25mm、层数10-30层，黏合剂参数为：喷涂速率4nL*12kz、喷涂次数1-3次。

所述的黏合剂为0-50％乙醇溶液、聚维酮的水或乙醇溶液。

本发明的有益效果：

1.采用3D打印技术打印的华法林钠口腔崩解片具有药物释放速度快，可提高患者服用药物的依从性等特点，尤其方便老人、小孩、吞咽困难者。

2.相对现有的技术，本发明在处方、工艺参数相同的情况下，以打印层数为变量，确定药片的含量，即可以通过改变打印层数个体化设计药片剂量(参见表1)，因此可以根据患者的个体差异量身定制适合于患者的剂量，实现个体化给药和精准治疗，从而减少患者服用片数或减少药师切割药片的步骤，使药物制剂发挥最大疗效，并使药物毒副作用降到最低。

表1：

目标剂量(mg)打印层数实际含量(mg/片)实施例12.5015层2.32±0.09实施例23.0018层2.85±0.08实施例35.0030层5.37±0.34

3.本发明同样适用于剂量小、需快速崩解的药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限定本发明的保护范围。

实施例1

(目标剂量:2.50mg)

配方如下：

3D打印参数如下：

制备方法如下：

(1)根据预先设好的参数，利用CAD等软件建模，并转换成stl格式文件导入3D打印机的LTY软件控制系统中。

(2)将华法林钠、蔗糖和微粉硅胶混合均匀，作为药粉装入3D打印快速成型机的粉末盒中。

(3)将50％乙醇溶液装入墨盒中。

(4)控制系统输出指令，控制3D打印快速成型机打印华法林钠口腔崩解片：铺粉装置先在粉床上铺一层厚度为0.20mm的药粉，然后打印喷头在X-Y轴方向的选定区域移动并喷涂黏合剂，为口腔崩解片的第一层；随后在Z轴方向上，通过轴体运动将粉床整体下降0.20mm，铺粉装置在粉床上铺第二层粉末，重复以上操作，如此逐层打印，直至达到喷涂层数，完成口腔崩解片的打印。

(5)待口腔崩解片黏结取出，去除周围多余的粉末，干燥后即可。

华法林钠口腔崩解片的质量检查如下：

采用高效液相色谱法(HPLC)测定华法林钠口腔崩解片中华法林钠的含量为2.32±0.09mg/片。

华法林钠口腔崩解片的崩解时限试验：

根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定华法林钠口腔崩解片的崩解时限。崩解时间为6±1s，符合《中国药典》2015年版的要求。

实施例2

(目标剂量:3.00mg)

制备方法和原料配比同实施例1，不同的是打印层数为18层，厚度为3.60mm。华法林钠口腔崩解片的质量检查如下：

采用高效液相色谱法(HPLC)测定华法林钠口腔崩解片中华法林钠的含量为2.85±0.08mg/片。

华法林钠口腔崩解片的崩解时限试验：

根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定华法林钠口腔崩解片的崩解时限。崩解时间为8±2s，符合《中国药典》2015年版的要求。

实施例3

(目标剂量:5.00mg)

制备方法和原料配比同实施例1，不同的是打印层数为30层，厚度为6.00mm。华法林钠口腔崩解片的质量检查如下：

采用高效液相色谱法(HPLC)测定华法林钠口腔崩解片中华法林钠的含量为5.37±0.34mg/片。

华法林钠口腔崩解片的崩解时限试验：

根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定华法林钠口腔崩解片的崩解时限。崩解时间为10±2s，符合《中国药典》2015年版的要求。

实施例4

配方如下：

3D打印参数如下：

制备方法如下：

(1)根据预先设好的参数，利用CAD等软件建模，并转换成stl格式文件导入3D打印机的LTY软件控制系统中；

(2)将华法林钠、蔗糖、预胶化淀粉、微粉硅胶和三氯蔗糖按比例混合均匀，作为药粉装入3D打印快速成型机的粉末盒中。

(3)将30％乙醇溶液装入墨盒中。

(4)控制系统输出指令，控制3D打印快速成型机打印华法林钠口腔崩解片：铺粉装置先在粉床上铺一层厚度为0.15mm的药粉，然后打印喷头在X-Y轴方向的选定区域移动并喷涂黏合剂，为口腔崩解片的第一层；随后在Z轴方向上，通过轴体运动将粉床整体下降0.15mm，铺粉装置在粉床上铺第二层粉末，重复以上操作，如此逐层打印，直至达到喷涂层数，完成口腔崩解片的打印。

(5)待口腔崩解片黏结取出，去除周围多余的粉末，干燥后即可。

华法林钠口腔崩解片的质量检查如下：

采用高效液相色谱法(HPLC)测定华法林钠口腔崩解片中华法林钠的含量为3.06±0.16mg/片。

华法林钠口腔崩解片的崩解时限试验：

根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定华法林钠口腔崩解片的崩解时限。崩解时间为14±1s，符合《中国药典》2015年版的要求。

实施例5

配方如下：

3D打印参数如下：

制备方法如下：

(1)根据预先设好的参数，利用CAD等软件建模，并转换成stl格式文件导入3D打印机的LTY软件控制系统中。

(2)将华法林钠、蔗糖、糊精、微粉硅胶和甜菊糖按比例混合均匀，作为药粉装入3D打印快速成型机的粉末盒中。

(3)将含1％聚维酮的50％乙醇溶液装入墨盒中。

(4)控制系统输出指令，控制3D打印快速成型机打印华法林钠口腔崩解片：铺粉装置先在粉床上铺一层厚度为0.25mm的药粉，然后打印喷头在X-Y轴方向的选定区域移动并喷涂黏合剂，为口腔崩解片的第一层；随后在Z轴方向上，通过轴体运动将粉床整体下降0.25mm，铺粉装置在粉床上铺第二层粉末，重复以上操作，如此逐层打印，直至达到喷涂层数，完成口腔崩解片的打印。

(5)待口腔崩解片黏结取出，去除周围多余的粉末，干燥后即可。

华法林钠口腔崩解片的质量检查如下：

采用高效液相色谱法(HPLC)测定华法林钠口腔崩解片中华法林钠的含量为4.36±0.07mg/片。

华法林钠口腔崩解片的崩解时限试验：

根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定华法林钠口腔崩解片的崩解时限。崩解时间为13±1s，符合《中国药典》2015年版的要求。