新型喜树碱类抗癌药物NCP4制剂开发及初步质量研究

摘要

NCP4是在9-NC的基础上采用计算机设计合成开发的新型喜树碱类抗癌药物。药理试验证实NCP4在人体血浆中具有良好的稳定性，对S－180肿瘤具有很好的活性，在4mg/kg条件下，腹腔注射给药肿瘤抑制率为35％以上，具有开发前景。虽然NCP4特有的碳酸酯结构使其比其他喜树碱类衍生物具有更好的抗肿瘤活性、毒副作用较小的特点，但仍具有水溶性差等相同的缺陷。本课题利用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)对NCP4进行增溶，以制备NCP4的冻干粉针。以期使NCP4达到起效快、稳定性好、生物利用度高、毒副作用低的目的。
　　处方前研究。对NCP4的溶解度、油水分配系数等性质进行了考察，并建立了检测分析方法。结果发现，NCP4在乙腈、冰醋酸中的溶解度相对较大；油水分配系数大于5，为强脂溶性化合物，应考虑设计为注射给药剂型。为处方及工艺筛选打下了基础。
　　制备NCP4冻干粉针剂制备。包括进行处方和工艺的筛选，最终确定为NCP4：HP-β-CD质量比为1:800，pH3.5，80℃水浴搅拌30min，灌装，冷冻干燥即得。
　　NCP4冻干粉针剂的质量研究。采用HPLC法，建立了有关物质和含量的测定方法。研究表明，HPLC法检测有关物和含量，样品在0.0049mg/ml～0.0392mg/ml的浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系；有关物检测限为1.04ng；样品的平均回收率为100.30％，RSD为1.01％(n=9)；精密度实验和重复性实验的RSD分别为0.71％和0.87％。
　　NCP4冻干粉针剂初步安全性研究。根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，按NCP4冻干粉针剂临床剂量，家兔静脉注射后无明显血管刺激性；未见大鼠被动皮肤过敏反应；豚鼠静脉注射未见过敏反应；体外溶血试验未见溶血和血球凝集反应。
　　NCP4冻干粉针剂稳定性考察及配伍稳定性研究。考察了高温、高湿、强光照对本品的影响；进行了加速实验和长期实验；研究了冻干粉针与输液溶媒生理盐水的配伍稳定性。影响因素试验结果表明：高温(60℃)、高湿(RH％=92.5％)对本品影响较小，光照(4500Lx)对本品的稳定性影响较大；加速试验和长期试验3个月，试验结果稳定；冻干粉针与生理盐水的配伍稳定性较好，可用生理盐水稀释后使用。

目录

文摘

英文文摘

前言

第一章 绪论

1.1 喜树碱及其衍生物的研究进展

1.1.1 喜树碱化学结构与理化性质

1.1.2 喜树碱抗癌作用机理

1.1.3 喜树碱衍生物

1.2 难溶性药物增溶方式

1.2.1 调节溶液的pH

1.2.2 增溶剂

1.2.3 助溶剂

1.2.4 制成可溶性盐

1.2.5 制成固体分散体

1.2.6 环糊精包合

1.2.7 其他

1.3 羟丙基-β-环糊精研究进展

1.3.1 结构及理化性质

1.3.2 安全性

1.3.3 包合物制备方法

1.3.4 羟丙基-β-环糊精的优点

1.3.5 给药系统中的应用

1.3.6 质量研究

1.4 本课题的研究意义及内容

1.4.1 研究的意义和目的

1.4.2 主要研究内容

第二章 处方前研究

2.1 仪器与试剂

2.2 试验方法

2.2.1 NCP4体外分析方法的建立

2.2.2 NCP4在不同溶剂中的溶解度

2.2.3 NCP4油水分配系数

2.3 结果与分析

2.3.1 检测波长的选择

2.3.2 专属性

2.3.3 破坏性试验

2.3.4 最小检测限

2.3.5 线性

2.3.6 精密度

2.3.7 重复性

2.3.8 稳定性

2.3.9 定量限

2.3.10 回收率

2.3.11 NCP4在不同溶剂中的溶解度

2.3.12 NCP4油水分配系数

2.4 讨论

2.5 小结

第三章 NCP4制剂处方筛选及工艺优化

3.1 仪器与试剂

3.2 试验方法

3.2.1 环糊精种类的选择

3.2.2 HP-β-CD用量的考察

3.2.3 搅拌温度及时间对包合的影响

3.2.4 pH对包合作用的影响

3.2.5 NCP4用量的确定

3.2.6 NCP4冻干粉针剂的制备

3.3 试验结果

3.3.1 环糊精种类的选择

3.3.2 HP-β-CD用量的考察

3.3.3 搅拌温度及时间对包合的影响

3.3.4 pH对包合作用的影响

3.3.5 NCP4用量的确定

3.3.6 NCP4冻干粉针剂的制备

3.4 讨论

3.5 本章小结

第四章 NCP4冻干粉针剂的质量研究

4.1 仪器与试剂

4.2 试验方法

4.2.1 理化性质研究

4.2.2 有关物质方法学

4.2.3 含量测定方法学

4.3 试验结果

4.3.1 外观性状

4.3.2 溶液颜色与澄清度

4.3.3 pH值

4.3.4 水分

4.3.5 重金属

4.3.6 有关物质方法学

4.3.7 含量方法学

4.4 讨论

4.5 本章小结

第五章 NCP4冻干粉针剂初步安全性研究

5.1 仪器与试剂

5.2 试验方法

5.2.1 注射给药部位刺激性试验

5.2.2 过敏性试验

5.2.3 溶血性试验

5.3 试验结果

5.3.1 注射给药部位刺激性试验

5.3.2 过敏性试验

5.3.3 溶血性试验

5.4 讨论

5.5 本章小结

第六章 NCP4冻干粉针剂的稳定性考察和配伍稳定性试验

6.1 仪器与试剂

6.2 试验方法

6.2.1 NCP4冻干粉针剂影响因素试验

6.2.2 NCP4冻干粉针剂加速试验

6.2.3 NCP4冻干粉针剂长期试验

6.2.4 NCP4冻干粉针剂配伍稳定性试验

6.3 试验结果

6.3.1 影响因素试验

6.3.2 加速试验

6.3.3 长期试验

6.3.4 配伍稳定性试验

6.4 讨论

6.5 本章小结

第七章 全文总结

致谢

参考文献

在学期间发表的论文