FGF22调控IL-1β抑制抑郁症海马细胞凋亡的机制研究

摘要

目的 1. 研究首发抑郁症患者在抗抑郁治疗前后血清成纤维细胞生长因子22(FGF22)的变化，及血清FGF22与白介素1β(IL-1β)水平、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)之间的关系，为探讨FGF22在抑郁症发病中的作用机制提供帮助。 2. 建立大鼠慢性不可预见性应激(CUMS)抑郁模型并培养海马原代细胞，对海马细胞内FGF22和IL-1β表达变化、大鼠抑郁行为学改变及海马神经元细胞凋亡进行研究，以期明确抑郁症海马中FGF22与IL-1β间的作用关系及抑郁症海马中FGF22/IL-1β通路对海马神经元细胞凋亡的调节作用，为抑郁症疾病的发病机制提供更多理论依据。 方法 1. 共收集90例首发抑郁症患者，均予帕罗西汀进行抗抑郁治疗8周，分别在其治疗前后采用ELISA法检测血清FGF22和IL-1β水平，并评定HAMD量表，行相关性分析，同期收集90例健康志愿者作为对照组，并对上述采集数据进行统计分析。 2. 60只雄性SD大鼠随机抽取36只，分为6组[正常对照组(NC组)、慢性不可预知性应激模型组(CUMS 组)、CUMS 模型+慢病毒阴性对照组(CUMS+Mock1 组 ) 、 CUMS 模 型 + 慢 病 毒 介 导 的 FGF22 过 表 达 组(CUMS+FGF22)、CUMS模型+生理盐水组(CUMS+Mock2组)、CUMS模型+IL-1ra组(CUMS+IL-1ra组)](每组6只)。观察内容如下：⑴ 采用体质量、旷场实验和强迫游泳实验对NC组和CUMS组大鼠行为学变化进行观察，以评估抑郁模型建立成功与否；⑵ 采用上述行为学检测方法对CUMS、CUMS+Mock1和CUMS+FGF22三组大鼠的抑郁样行为进行观察，采用Western blot法和免疫组织化学染色法检测该三组大鼠海马内IL-1β水平和海马神经元细胞凋亡的变化；⑶ 采用行为学检测方法对CUMS、CUMS+Mock2和CUMS+IL-1ra三组大鼠抑郁样行为进行观察，采用Western blot法观察该三组大鼠海马神经元细胞凋亡的变化。另24只大鼠在建模4周过程中，每周处死6只，采用Western blot法检测大鼠海马内FGF22和IL-1β表达随时间梯度变化的情况。 3. 原代培养大鼠海马神经元细胞，将细胞随机分为对照组、100μg/l FGF22处理组、200μg/l FGF22处理组；在培养24h后采用Western blot法对细胞内IL-1β、Bcl-2、Bad蛋白水平进行检测，并采用AnnexinV/PI流式细胞仪检测细胞凋亡。 结果 1. 首发抑郁症组治疗前血清FGF22水平明显低于健康对照组(180.44 ± 17.02 vs 200.74±16.63, t(179)=8.090, P＜0.01)、血清IL-1β水平显著高于健康对照组(11.23±1.89 vs 5.22±1.60, t(179)=23.02, P＜0.01)，差异均具有统计学意义。 2. 抗抑郁治疗后抑郁症组患者血清FGF22水平较治疗前显著增高(180.44± 17.02 vs 195.74±19.57, t(179)=13.18, P＜0.01)、血清 IL-1β水平则较治疗前明显下降(11.23±1.89 vs 8.16±1.50, t(179)=15.82, P＜0.01) ，差异均具有统计学意义。 3. 相关性分析结果显示：血清FGF22与HAMD评分呈负相关(r=-0.691, P＜0.01)，与血清IL-1β亦呈负相关(r=-0.685, P＜0.01)；IL-1β与HAMD评分呈正相关(r=0.749, P＜0.01)。 4. 通过CUMS法建模4周后，对SD大鼠进行体质量、旷场实验及强迫游泳实验检测等，证实CUMS是一种良好的抑郁建模方法。 5. 在4周CUMS建模过程中，随着建模时间的延长，大鼠海马内FGF22表达量逐步减少、IL-1β表达则逐渐增加(P＜0.05或P＜0.01)。 6. 海马内FGF22的过表达减轻了CUMS诱导的抑郁样行为及海马细胞凋亡；且过表达FGF22下调了海马内IL-1β的表达；海马内注射IL-1ra同样缓解了CUMS诱导的抑郁样行为及海马细胞凋亡的作用(P＜0.05或P＜0.01)。 7. 接受FGF22处理的原代海马细胞表现出IL-1β蛋白水平下降和海马神经元细胞凋亡的减少，且呈现出对FGF22反应的剂量依赖性，200μg/l FGF22组较100μg/l FGF22组变化更加明显(P＜0.05或P＜0.01)。 结论 1. 首发抑郁症患者血清中FGF22水平降低，可作为反映抑郁症患者病情程度的良好指标，在抑郁症发病机制中发挥着重要作用。 2. FGF22可以通过降低IL-1β的表达从而发挥着抗海马细胞凋亡、抗抑郁的作用，进一步揭示了抑郁症疾病的发病机制，为神经营养学说和炎性学说的交叉融合提供了更多的实验证据。

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