JWA和p53信号通路分子联合预测胃癌预后和在个体化治疗中的意义

摘要

胃癌在我国高发，标准化手术病人预后差异较大，尚无个性化评估预后的指标。辅助化疗，理论上可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用，但因个体差异大，仍存争议。由于相同组织学类型、相同临床分期的胃癌病人经过标准化的手术治疗后，其预后还可能存在显著性差异，迫切需要寻找特异性分子标志物用于准确评估病人的预后和实施个体化辅助治疗。如何将不必要或不适合进行化学治疗的胃癌病人群区分出来，仍然是目前有待解决的难题，急需寻找有效的分子标志物。 目的:本研究探讨在肿瘤发生发展过程中起重要作用的相关分子JWA、p53和MDM2表达水平对胃癌患者术后生存的影响，并分析它们对特定化疗方案疗效的影响，同时探讨如何通过评估这些分子的表达水平来指导临床辅助化疗方案的选择。 方法:选择1990年5月-1995年6月期间在南通市肿瘤医院行胃癌切除术的部分患者（142例），作为实验组。选择同一医院2000年11月-2005年4月期间进行胃癌切除术的患者的所有患者（640例），作为验证组1。选择1999年1月～2006年12期间在宜兴市人民医院行胃癌切除术的患者（1016例），作为验证组2。以具有完整的临床和病理资料的病例作为研究对象，所有病例均经术后病理检验证实，由合作医院通过电话、信件、户籍查询等方法对胃癌病人随访。将胃癌病人手术切除的病理蜡块组织提取，委托专业芯片公司制作组织芯片，而后通过免疫组化的方法，得到JWA、p53和MDM2的表达情况。将胃癌根治术患者的临床、病理学因素、JWA、p53和MDM2表达水平与预后的关系进行单因素和多因素相关分析。使用SAS9.1.3软件对数据分析，以P＜0.05为有显著性检验水准。所有样本的获得和使用经过南京医科大学医学伦理委员会的审查同意和南通市肿瘤医院、宜兴市人民医院的共同批准。 结果:通过人群流行病学调查，我们发现相对南通地区的胃癌病人，宜兴地区胃癌病人男性比例较高，初次发病年龄偏高，瘤体浸润深度较浅、肿瘤淋巴节转移率明显偏低、远处转移率较低，多数患者为胃癌早期，瘤体直径较小，肿瘤组织多数呈弥漫型。在实验组中，癌组织中JWA蛋白水平低于癌旁组织，而癌组织中p53和MDM2蛋白水平高于癌旁组织。在三个数据库中JWA和p53表达、JWA和MDM2表达均呈现出明显的负相关（spearman等级相关检验，P＜0.001）。癌组织中JWA的表达水平与浸润深度、淋巴结转移、TNM分期情况、分化程度以及不良预后呈负相关，而p53和MDM2表达水平与这些临床病理特征呈现出明显正相关。然而，癌旁组织中，JWA、p53和MDM2的表达水平都与预后无关。在实验组中，多因素Cox回归模型显示JWA和p53均是胃癌预后的独立影响因素(JWA: HR=0.20，95％ CI=0.12-0.34; p53: HR=6.92，95％ CI=3.50-13.68);而MDM2未显示出是胃癌预后的独立影响因素(HR=1.91，95％CI=0.96-3.81)。在两个大人群验证样本中，这三个分子均表现为胃癌预后的独立影响因素。而且，JWA和p53，JWA和MDM2两个分子共同来判断胃癌患者预后表现出比单个分子更强的预测效能。但是JWA、p53和MDM2三个分子联合起来判断患者预后没有表现出比两个分子更好的预测效能。接受5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂联合化疗方案的患者预后好于仅接受手术的患者(log-rank检验，P=0.003)。JWA低表达的患者从该化疗方案中受益明显(HR=0.49;95％CI=0.31-0.76; log-rank检验，P=0.004)，然而，JWA高表达病人化疗与否预后并无统计学差异(HR=0.54;95％CI=0.28-1.06; Log-rank test，p=0.282)。此外，胃癌组织中MDM2高表达、且术后接受辅助性FLO化疗组比单纯手术组胃癌病人有更高的总体生存率（HR=0.57;95％CI=0.37-0.89，Log-rank test，P=0.014）;而胃癌组织中p53表达无论高低都不能显示出FLO化疗收益，但是在术后接受FLP方案化疗、胃癌组织p53低表达组比单纯手术治疗组有更高的死亡风险(HR=1.91;95％CI=1.08-3.36, Log-rank test,P=0.003)。 结论: 1、通过人群流行病学调查，我们发现相对南通地区的胃癌病人，宜兴地区胃癌病人男性比例较高，初次发病年龄偏高，瘤体浸润深度较浅、肿瘤淋巴节转移率明显偏低、远处转移率较低，多数患者为胃癌早期，瘤体直径较小，肿瘤组织多数呈弥漫型。 2、癌组织中JWA蛋白水平低于癌旁组织，而癌组织中p53和MDM2蛋白水平高于癌旁组织，而且癌组织中JWA和p53、MDM2的表达呈明显负相关，说明这三个分子可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用，而且可能存在协同作用。 3、癌组织中的JWA、p53和MDM2蛋白水平与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、TNM分期情况、分化程度均有关系。而癌旁组织均未体现出与以上指标的相关性。 4、癌组织中的JWA、p53和MDM2蛋白可能是较新的胃癌预后预测分子指标，而且JWA和p53、JWA和MDM2两个分子协同判断患者预后比单个分子表现出更好的效能。但是JWA、p53和MDM2三个分子联合起来判断患者预后没有表现出比两个分子更好的预测效能。 5、在接受铂类为主（FLO和FLP）的化疗方案患者中，JWA低表达患者和MDM2高表达患者受益明显，而p53高表达患者只在FLP化疗方案中获益，提示JWA、p53和MDM2日后可作为胃癌患者是否接受铂类为主的化疗方案的筛选指标。

目录

声明

缩略语

摘要

前言

材料与方法

结果

一、三个胃癌人群数据库的基本情况

二、JWA、p53、MDM2在胃癌病人组织中的表达

三、三个人群队列中胃癌组织中JWA、p53、MDM2表达与临床病理指标的相关性

四、JWA、p53和MDM2对仅接受手术切除的胃癌病人术后预后判断的意义

五、JWA、p53和MDM2蛋白表达水平与胃癌辅助化疗病人预后的相关性

讨论

结论

参考文献

综述 胃癌治疗的研究现状

附录 攻读学位期间发表文章情况

致谢