五环三萜酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

摘要

五环三萜酸类化合物广泛地存在于天然植物中，其高效低毒的抗肿瘤、抗病毒活性，一旦得到合理应用与开发，便能代替传统一线抗癌药物，增强患者顺应性，减轻药物副作用，并改善患者的生活质量。因此，该类药物已经受到全世界药学研究者的重视。本文的目的就是通过化学修饰的方法，合成一系列五环三萜类衍生物，观察其理化性质的改变，确定以后继续进行化学修饰的方向。
　　 本实验的方法：以OA 为底物，乙酰化反应保护其C-3 位的羟基，得到化合物1，即3-O-acetate of OA。再通过酰胺化反应连接3-O-acetate of OA C-28 位的羧基与赖氨酸甲酯的氨基（2个），最后通过水解，还原被保护的C-3 位羟基和赖氨酸甲酯的酯键。应用探索得到的最佳分离纯化方法（包括重结晶、柱层析法）
　　 对各步骤产物进行分离纯化。以相同的工艺路线对BTA 及UA 进行化学修饰初探。
　　 最后通过MTT 实验，对所有衍生物进行初步药理活性筛选，对比衍生物之间的抗肿瘤活性强弱。
　　 本实验的结果:最终得到高纯度的五环三萜酸类衍生物两种，通过IR、NMR、MS的检测及结构鉴定，确定其一为3-O-acetate of OA，产率为87.16％，另外一个为OA与赖氨酸甲酯形成的二聚体（LNOAERT），为新化合物，其产率为32.14％.
　　 而水解产物经MS和NMR 检测鉴定后，发现水解不完全，工艺还需继续研究。白桦脂酸化学修饰得到高纯度衍生物两种，通过IR、NMR 检测及结构鉴定，确定其一为3-O-acetate of BTA，其产率为82.57％，而另一衍生物经MS 鉴定，确定分子量在1000以上，有可能是BTA与赖氨酸甲酯的二聚体（LNBTAERT），但由于NMR 数据不全，故结构未能确证。此外，UA的化学修饰工艺路线已基本成熟，进一步的结构解析和药理活性研究尚在进行中。MTT 体外药理实验测定后，确定OA和BTA的衍生物均具有比起始化合物更优的抗肿瘤活性。
　　 本实验的特点及创新处：本实验合成并确证了LNOAERT以及其他三种五环三萜酸类衍生物。通过MTT 体外药理实验证实其抗肿瘤活性优于起始产物。尤其是以OA 为底物的新化合物抗肿瘤活性更高于阳性药物5-氟尿嘧啶。另外在合成方法上，本实验室通过改良工艺，极大的缩短了五环三萜酸化合物酰氯化、酰胺化反应的时间。LNOAERT 目前也未有报道，虽然产率还可以进一步提高，但是从实验情况来看，酰胺化的副产物还值得进一步挖掘，其所表现出来的高极性，酰胺化后的副产物今后将做进一步深入研究。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一部分 五环三萜酸衍生物的合成工艺研究

第二部分 各衍生物的结构解析及其表征

第三部分 衍生物的抗肿瘤活性评价

参考文献

综述：五环三萜酸药理活性及其结构改造物的研究进展

致谢

附图