抗粘剂滑石粉对Eudragit®NE30D功能性控释膜的影响研究

摘要

缓控释制剂能够提高患者依从性和临床治疗效果，其研究和临床应用日益广泛，可通过聚合物包衣制备，但聚合物包衣过程中常出现粘结问题，可加入不溶性微粒作为抗粘剂避免粘结问题。滑石粉是包衣处方中最常用抗粘剂之一，文献报道包衣处方中不溶性微粒可影响包衣制剂的工艺参数、产品外观、膜的机械性、黏性和/或渗透性及药物释放特征。本文全面考察了微丸包衣系统中不溶性微粒滑石粉对功能性控释膜Eudragit?NE30D膜的影响，以期为包衣系统中抗粘剂的使用提供一定的指导意义；并以酒石酸美托洛尔（MT）为模型药物，依据伴有渗透泵作用的膜控扩散原理制备了MT缓释微丸，对其质量进行了较全面考察。
　　一、滑石粉对Eudragit?NE30D游离膜和包衣膜性质的影响
　　游离膜SEM试验和单微丸溶胀试验结果表明，包衣处方中滑石粉浓度≥50％ w/w（按干聚合物计）时，超过Eudragit?NE30D聚合物CVC值，Eudragit?NE30D形成不连续的控释膜。测定游离膜水蒸气透过系数和药物表观渗透系数，数据表明随着滑石粉用量增加，膜通透性增加。包衣微丸吸水率和失重率试验及体外释放度试验进一步证明，滑石粉用量增加，膜通透性增加，包衣微丸吸水量增加，药物溶解加快，致使药物释放加快，微丸失重率加快。另外游离膜吸水率和失重率试验表明，滑石粉不影响聚合物本身的溶胀性（即游离膜吸水性）。游离膜机械性试验表明，滑石粉增加膜脆性，特别是溶胀初期膜机械性变化显著。单微丸体外释放度数据表明，滑石粉降低包衣膜厚度均一性。包衣微丸固化试验结果表明，滑石粉对Eudragit?NE30D膜固化有促稳定作用。
　　二、MT缓释微丸的制备与质量评价
　　首先建立了体外释放度测定方法（UV）和含量与有关物质测定方法（HPLC），就分析方法的科学、准确和可行性等方面进行了验证。其次，采用单因素实验设计，对上药处方和包衣处方进行了优化，确定的包衣液处方为：滑石粉20% w/v，MT100% w/v，溶剂为乙醇-水(2:1 v/v)；包衣液处方为：滑石粉75% w/w（按干聚合物计），Eudragit?NE30D15% w/v（按干聚合物计），溶剂为水，包衣增重15%（按干聚合物计）。经优化后MT缓释微丸达到12 h缓释效果，t25%、t50%和t75%分别为0.89、2.68和7.94h。MT缓释微丸体外释放度数据表明，药物释放行为不受释放介质 pH和转速影响。MT缓释微丸与参比制剂缓释片的体外释放数据和Beagle犬体内药物代谢数据表明，两种制剂的体外释放行为和体内药物代谢行为均一致。根据体外释放和Beagle体内药代数据，建立了体内体外相关性（R2=0.98），所建立的药物体外释放度测定方法能够预测体内释药行为，区分不同处方的 MT缓释制剂。影响因素试验结果表明，在高温条件（60℃）、高湿条件（RH90%）、强光照射条件（4500Lx）下放置10天，MT缓释微丸质量稳定，外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化。加速试验结果表明，在加速试验条件（40℃/RH75%）下放置6个月，MT缓释微丸质量稳定，外观、含量、有关物质和释放度均未发生明显变化。根据游离膜试验结果、包衣微丸释放过程中膜内渗透压变化、释放介质渗透压对体外药物释放度的影响及数据模型拟合结果，所制备的MT缓释微丸释药机制为伴有渗透泵作用的膜控扩散机制，形成一级药物释放特征。

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第一章 绪论

1 缓控释给药系统文献综述

1.1 介绍

1.2 口服缓控释给药系统

1.3 膜控系统

1.4 成膜机制

1.5 微丸

1.6 膜控型微丸释药机制

1.7 黏性问题

2 模型药物综述

2.1 介绍

2.2 理化性质

2.3 稳定性

2.4 临床药理学

2.5 小结

3 立题依据

4 主要研究内容

第二章 滑石粉对Eudragit?NE 30D膜的影响

1 实验材料和仪器

2 实验方法

2.1 载药丸芯的制备

2.2 包衣微丸的制备

2.3 游离膜的制备

2.4 滑石粉对药物体外释放度的影响

2.5 滑石粉对游离膜机械性的影响

2.6 滑石粉对包衣均匀性的影响

2.7 滑石粉对包衣膜固化作用的影响

2.8 滑石粉抗粘作用

3 实验结果与讨论

3.1 滑石粉对药物体外释放度的影响

3.2 滑石粉对游离膜机械性的影响

3.3 滑石粉对包衣均匀性的影响

3.4 滑石粉对包衣膜固化作用的影响

3.5 滑石粉抗粘作用

3.6 本章小结

第三章 缓释制剂的制备与质量评价

1 实验材料和仪器

1.1 实验材料

1.2 仪器

2 方法

2.1 体外释放度测定方法的建立

2.2 含量测定方法的建立

2.3 有关物质测定方法的建立

2.4 辅料相容性试验

2.5 上药处方的确定

2.6 包衣处方的确定

2.7 固化条件的确定

2.8 流化床工艺参数的确定

2.9 药物释放机制的考察

2.10 体外释放度比较

2.11 体内外相关性评价

2.12 稳定性考察

3 结果与讨论

3.1 体外释放度测定方法的建立

3.2 含量测定方法的建立

3.3 有关物质测定方法的建立

3.4 辅料相容性试验

3.5 上药处方的确定

3.6 包衣处方的确定

3.7 固化条件的确定

3.8 流化床工艺参数的确定

3.9 药物释放机制的考察

3.10 自制品与参比品比较

3.11 IVIVC的建立

3.12 稳定性考察

4 本章小结

第四章 结论

参考文献

致谢

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