实验性脂肪性肝病发病机制的研究

摘要

目的:该研究试图摸索一种简单、方便、可行的应用酒精或高脂诱导脂肪性肝病大鼠模型的方法;以此大鼠模型研究细胞凋亡在FLD大鼠肝组织病理改变形成中的意义;酒精或高脂以及二者叠加所致的FLD大鼠肝组织NF-κ B的活性变化、NF-κ B的活性变化与肝组织炎症反应和凋亡的关系;过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR γ)蛋白和mRNA的表达、及其与肝组织炎症反应、NF-κ B结合活性的关系在FLD肝损伤机制中的作用,以从整体、组织、分子水平揭示脂肪性肝病的发病机制;观察复肝解毒方对酒精性肝损伤的治疗作用,在分子水平探讨该方治疗酒精性肝病的作用机制.结论:1应用逐渐增加酒精浓度酒精灌胃或高脂饮食的方法可以分别成功复制FLD大鼠模型,氧化应激、脂质过氧化、以TNF α为代表的细胞因子所诱导的炎症反应是脂肪性肝病的重要病理机制,高脂可以通过增加氧化应激加重酒精性肝损伤.2在FLD肝组织病变的形成中,既有肝细胞坏死,又有肝细胞的凋亡,肝组织炎症坏死反应和氧化应激越重,细胞凋亡发生率越高.肝细胞凋亡也是FLD重要病理机制之一.高脂可以通过加重酒精性肝损伤的氧化应激反应而促进肝细胞凋亡的发生,使肝组织病变加剧.3在酒精或酒精加高脂诱导的FLD大鼠模型中,核转录因子-κ B在其肝组织炎症反应的发生过程中,通过调控以TNF α为首的炎性介质的释放,激发炎症反应,是其中的一个关键因子.4核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR γ在肝组织的表达减弱可能是FLD肝脏炎症反应的重要分子机制之一.这为临床上应用PPAR γ激活剂治疗脂肪性肝病提供了理论依据.5复肝解毒方可以有效逆转酒精性肝损伤,这与本方可以通过抑制氧化应激、减少以TNF α为首的炎性介质的释放、增强核因子PPAR γ的表达和活性、抑制NF-κ B活性减轻肝组织的炎症反应有关.这从分子水平揭示了复肝解毒方治疗ALD的药理机制,为临床上广泛使用本方治疗ALD患者提供了理论基础.

目录

英文缩写

引言

第一部分脂肪性肝病大鼠模型的建立及血清TNFα、肝组织MDA的变化

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分实验性脂肪性肝病大鼠肝细胞凋亡与组织病理的对比研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分脂肪性肝病大鼠肝组织NF-κB活性的变化

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第四部分过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在实验性脂肪性肝病发病机制中的作用

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第五部分复肝解毒方治疗酒精性肝损伤的机理研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述一NF-KB与酒精性肝病

综述二非酒精性脂肪性肝病发病机制新进展

综述三过氧化物酶体增殖物激活受体与肝病

综述四瘦素与脂肪性肝病

致谢

个人简历