反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平

摘要

间尼索地平为尼索地平的同分异构体，系河北医科大学药学院合成的一种新的二氢吡啶类钙拮抗剂新分子实体药物，其光稳定性和药理作用均优于尼索地平。根据Noyes－Whitney方程，药物的溶出速度与药物的表面积成正比关系，将药物微粉化可以增大药物的溶出速率，进而增加药物的吸收和生物利用度。本实验即根据间尼索地平的溶解特性，以乙醇为溶剂，水为反溶剂，采用反溶剂沉淀法对间尼索地平微粉化进行研究。形成沉淀，再经冷冻干燥制备微粉化间尼索地平。
　　目的：制备微粉化的间尼索地平，以提高其溶出速率和溶解度。
　　方法：(1)制备过程：采用反溶剂沉淀法。将一定量的间尼索地平溶于无水乙醇溶液中，搅拌使其溶解，得到一定浓度的间尼索地平乙醇溶液，以水为反溶剂，将间尼索地平的乙醇溶液加入到搅拌着的水中，再经冷冻干燥即得微粉化的间尼索地平。(2)实验条件优化：以微粒粒径为优化指标，系统考察了乙醇的加入方法、搅拌速度、间尼索地平的浓度、反应温度、乙醇和作为反溶剂的水的体积比及搅拌时间的影响，并利用粒度分布仪，X射线衍射(XRD)法，差热分析(DSC)法，红外光谱分析(IR)法，测定溶出速率和溶解度等分析方法对产品的特性进行了表征。(3)比较间尼索地平原药和微粉在大鼠体内的药代动力学特征：分别精密称取间尼索地平原药及微粉约100mg，加入0.5％的羧甲基纤维素钠20mL，制得5mg·mL-1的间尼索地平药液。取SD大鼠10只，随机分为两组，分别给予原药和微粉的混悬液，按大鼠体重以50 mg·kg-1单剂量灌胃，分别于15，30，45，60，75，90，120，180，240，330，420，540，660min时于眼球后静脉丛取血，置于肝素化离心塑料管中，混匀，8000r·min-1离心10min，取上清液血浆，经乙腈沉蛋白后，采用LC-MS/MS方法测定血药浓度。所得血药浓度－时间数据采用3P97药代动力学处理软件进行自动拟合。
　　结果：(1)经实验比较，反溶剂沉淀法制备微粉化间尼索地平的最优条件是：将间尼索地平的乙醇溶液快速加入到作为反溶剂的水中；乙醇溶液的浓度为0.2mol/L；搅拌速度为1000r/min；反应温度25℃；搅拌时间为2min；乙醇溶液与水的体积比为1:10。(2)反溶剂沉淀法可以制备得到平均粒径约为1μm的间尼索地平，与原料药相比，其晶型发生了改变；在水中微粉化产品120min溶出达52.00％，而原料药20.10％；在0.1％十二烷基硫酸钠中微粉化产品120min溶出达31.90％，而原料药23.75％。微粉化产品的溶解度提高了1.5倍。(3)药动学所得参数经对数转换后进行t－检验结果表明，间尼索地平原药和微粉的Cmax和Tmax有显著性差异(p<0.05)，AUC0-1与AUC0-∞有显著性差异(p<0.05)，t1/2和ke无显著性差异(p>0.05)。微粉相对于原药的生物利用度为120％，表明，药物微粉化后可以提高间尼索地平吸收的速度和程度。
　　结论：利用反溶剂沉淀法制备微粉化的间尼索地平，可以增加难溶性药物间尼索地平的溶解度和溶出速率，对于提高其在体内的生物利用度有着重要的研究意义。