氟代-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的抑真菌活性及构效关系研究

摘要

1，5-苯并硫氮杂卓是一类在临床上具有生理活性的杂环化合物。这类杂环化合物及其衍生物具有抗焦虑、催眠镇静、治疗心血管疾病等作用。因此其合成、结构和药理活性的研究一直是科研工作者关注的热点领域。
　　 本实验室长期以来一直从事1，5-苯并硫氮杂卓及其衍生物的合成和抑菌活性的研究，曾合成出一系列1，5-苯并硫氮杂卓衍生物。经过测试，发现其中的某些化合物对真菌有较好的抑制作用，我们将其作为先导化合物。本论文在实验室原有的2位酯基杂卓的基础上，根据药物合成中局部修饰的原则，通过改变七元杂环2位上的酯基、改变七元杂环4位苯环上F的取代位置或者F原子数量、在化合物苯环对位引入Cl、替换七元杂环上的S，O，N或者亚胺双键还原等方式合成新型苯并杂卓，进行抑菌活性测试评价其生理活性，和先导化合物进行比较，初步研究了先导化合物的构效关系和药效基团，从而为寻找具有更好抗真菌活性的化合物提供了参考。
　　 本论文的工作概述:
　　 一、本论文从两条路线出发，合成查尔酮。一种是以氟苯和顺丁烯二酸酐为原料，通过Friedel-Crafts酰基化，酯化反应成查尔酮;另一种是以氟代苯乙酮和乙醛酸为原料，通过羟醛缩合、酯化反应，消除反应生成查尔酮。通过两种路线合成的不同氟代查尔酮分别再经过迈克尔加成，分子内脱水等反应，合成了一系列新型苯并杂卓，经过1H-NMR、13C-NMR、IR、HRMS等测试技术，对杂卓结构进行表征，确定其结构。
　　 二、对新合成的化合物，进行抑菌活性筛选，发现部分化合物对真菌尤其是新生隐球菌具有很好的抑菌活性，进而对其又进行了浓度梯度、最小抑菌浓度、最小杀菌浓度等一系列测试，初步研究了化合物抗真菌的构效关系，对寻找具有更好抗真菌活性的化合物有一定的指导意义。

目录

声明

摘要

第一章 文献综述

1．1 1，5-苯并硫氮杂卓的研究综述

1．1．1 1，5-苯并硫氮杂卓的国内外研究现状

1．1．2 本课题组对1，5-苯并硫氮杂卓研究情况的回顾

1．2 含氟药物的发展和应用

1．3 本论文的设计思想及主要研究内容和创新点

1．3．1 论文设计思想及立题依据

1．3．2 主要研究内容和创新点

第二章 氟代-1，5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成与表征

2．1 引言

2．2 氟代-1，5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成与表征

2．2．1 合成2位不同酯基取代的4-(4-氟苯基)取代的杂卓化合物

2．2．2 合成2-甲酯基／乙酯基取代的不同氟取代的杂卓化合物

2．2．3 氟代-1，5-苯并硫氮杂卓衍生物的表征

2．2．4 关键合成反应的研究

2．3 高活性含氟杂卓化合物抑菌构效关系的初步研究

2．3．1 目标化合物3q~3v,41~4p的合成

2．3．2 目标化合物3q~3v,41~4p的表征

2．3．3 合成的研究

第三章 含氟杂卓化合物抗真菌活性的研究

3．1 抑菌和杀菌活性测试材料

3．1．1 实验材料

3．1．2 测试用品及仪器

3．2 测试方法

3．2．1 杂卓抑菌圈的测定

3．2．2 杂卓抑菌浓度梯度的测定

3．2．3 最小抑菌浓度和最小杀菌浓度测定

3．3 测试结果及讨论

3．3．1 抑菌圈法筛选的结果及数据分析

3．3．2 浓度梯度测试结果及分析

3．3．3 最小抑菌和最小杀菌浓度测试结果及分析

3．4 构效关系的初步讨论

第四章 实验部分

4．1 实验仪器与试剂

4．1．1 实验仪器

4．1．2 试剂

4．2 目标化合物3a~3v,41~4p的全合成

4．2．1 化合物2a~2f以及化合物2g~21的合成

4．2．2 化合物211~21p的合成

4．2．3 化合物3a~3v的合成

4．2．4 化合物41~4p的合成

结论

参考文献

附图

致谢