2-烷氧羰基-4-苯基(氟苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓抑真菌构效关系研究

摘要

1，5-苯并硫氮杂卓是一类具有药物活性的七元杂环化合物，研究表明1，5-苯并硫氮杂卓类衍生物具有抗真菌、抗焦虑、抗痉挛、抗高血压等作用。因此其合成、结构和药物活性的研究成为科研工作者关注的热点领域。
　　本课题组致力于1，5-苯并硫氮杂卓及其衍生物的设计、合成及抑菌活性研究，合成一系列结构新颖的1，5-苯并硫氮杂卓衍生物。并发现其中部分化合物对真菌有很强的抑制作用，如2-乙氧羰基-4-苯基-1，5-苯并硫氮杂卓5a（图2所示）和2-烷氧羰基-4-氟苯基-1，5-苯并硫氮杂卓A、B、C、D、E、F（图3所示）。为了考察上述高活性杂卓衍生物抗真菌的关键结构，即药效团，本论文以杂卓5a和杂卓A～F为基本结构，通过改变或去掉杂卓分子中2位上的烷氧羰基、还原杂环中的C=N双键、改变杂环上S原子为其它杂原子等方法，合成一系列新型1，5-苯并杂卓衍生物，并评价其抑真菌活性。以此来考察上述原子或官能团对高活性杂卓衍生物5a、A～F抑真菌活性的贡献，从而探索其结构与活性的关系。
　　本论文研究内容可分为两部分。
　　第一部分，是以高活性的杂卓5a为研究对象，开展构效关系的研究。研究内容包括:
　　一、化合物的合成:以取代苯1、戊二酸酐、醇和2-氨基硫酚为原料，经傅-克氏酰基化等四步反应，合成杂环4位为不同取代苯的1，5-苯并硫氮杂卓5b～5j。5a～5f分别经氧化、还原得到6a～6f、7a～7e。
　　二、用抑菌圈法评价合成化合物的抑菌活性。对合成的化合物进行抑菌活性测试，大部分化合物抑菌活性较差甚至消失，表明:2位乙氧羰基、4位苯基对位取代、C=N三个活性基团对抑制真菌有重要作用，S原子的作用有待进一步确定;化合物5b对新生隐球菌有好的抑制作用，表明4位苯基对位取代基为氟或氢的化合物有好的抑真菌活性。
　　三、对发现的高活性杂卓5a、5b的抑菌活性进一步评价，包括其浓度梯度、最小抑菌浓度、最小杀菌浓度的测试。
　　第二部分，以高活性化合物A～F为研究对象，展开构效关系研究。研究内容包括:
　　一、合成:(1)以苯乙酮8、溴化铜、多聚甲醛和2-氨基硫酚为原料经wittig反应、迈克尔加成等七步反应，得到1，5-苯并硫氮杂卓化合物13a～13c;(2)以苯乙酮8、乙醛酸和不同醇经羟醛缩合、酯化得α,β-不饱和酮14a～14c，14a～14c与2-氨基硫酚反应合成硫氮杂卓16a～16f;与2-氨基苯酚反应合成氧氮杂卓17a～17f;与二苯胺反应合成氮氮杂卓18a～18f。
　　二、抑菌活性的评价:对合成的化合物进行抑真菌活性测试，合成化合物的抑菌活性较差甚至消失，表明2位酯基、C=N、S原子对抑菌活性有重要作用。
　　三、从催化剂、溶剂和温度等方面对合成1，5-苯并氧氮杂卓、二氮杂卓的反应进行了深入研究，制定了简单、便捷的合成路线。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1．1 国内外苯并硫氮杂卓的研究进展

1．2 本课题组对1，5-苯并硫氮杂卓的研究进展

1．3 本论文的立题依据及主要研究内容

第二章 目标化合物5b～5j、6a～6e、7a～7f的合成及5a抑真菌构效关系研究

2．1 引言

2．2 目标化合物的合成路线

2．3 产物表征

2．3．1 产物5b～5j、6a～6e、7a～7f的物理常数及产率

2．3．2 产物5b～5j、6a～6e、7a～7f的主要IR特征

2．3．3 产物5b～5j、6a～6e、7a～7f的1H NMR数据

2．3．4 产物5b～5j、6a～6e、7a～7f的13C NMR数据

2．3．5 产物5b～5j、6a～6e、7a～7f的MS、HMRS、元素分析数据

2．4 目标化合物抑菌活性的研究

2．4．1 实验材料

2．4．2 实验方法

2．4．3 结果与讨论

2．4．4 高活性杂卓2-乙氧羰基-4-苯基／(4-氟苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓5a，5b抗真菌活性的进一步研究

2．4．5 最小抑菌浓度和最小杀菌浓度测定

第三章 目标化合物13a～13c、16a～16f、17a～17f、18a～18f的合成及A～F抑真菌构效关系研究

3．1 引言

3．2 杂卓衍生物的合成

3．3 产物的表征

3．3．1 产物13a～13c、16a～16f、17a～17K 18a～18f的物理常数及产率

3．3．2 产物13a～13c、16a～16f、17a～17f、18a～18f的主要IR特征

3．3．3 产物13a～13c、16a～16f、17a～17f、18a～18f的1H NMR数据

3．3．4 产物13a～13c、16a～16f、17a～17f、18a～18f的13C NMR数据

3．3．5 产物13a～13c、16a～16f、17a～17f、18a～18f的HRMS数据

3．4 目标化合物抑菌活性测试

3．4．1 实验部分

3．4．2 实验结果

3．5 2-烷氧羰基-1，5-苯并杂卓合成的研究

第四章 实验部分

4．1 仪器与试剂

4．1．1 仪器

4．1．2 试剂

4．2 杂卓衍生物的合成

4．2．1 2-溴-1-苯乙酮9a～9c的合成(以9a为例)

4．2．2 磷烷11a～11c的合成(以11a为例)

4．2．3 3-芳基-1，2-丙烯-3-酮12a-12c的合成(以12a为例)

4．2．4 杂卓化合物13a～13c的合成(以13a为例)

4．2．5 α，β-不饱和酮14a～14f的合成(以14a为例)

4．2．6 硫氮杂卓15a～15f的合成(以15a为例)

4．2．7 还原硫氮杂卓16a～16f的合成(以16a为例)

4．2．8 氧氮杂卓17a～17f的合成(以17a为例)

4．2．9 氮氮杂卓18a～18f的合成(以18a为例)

结论

参考文献

附图

致谢