L-脯氨酸和噻二唑衍生物的设计、合成及其生物活性测试

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，主要特征是认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力减退，并有各种行为障碍。目前商品化的AD治疗药物只能缓解部分AD患者的症状，且存在不同程度的副作用。因此，通过设计合成新的化学实体，寻找高效、毒副作用小的AChE抑制剂仍然是科研工作者的努力方向。
　　本文基于乙酰胆碱酯酶抑制剂类阿尔茨海默病治疗药物的研究现状，在系统查阅文献的基础上，分别以α-溴代苯乙酮和苯甲酸为原料合成了新的L-脯氨酸和噻二唑衍生物，并采用 Ellman分光光度法测试了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性。本文中制备的L-脯氨酸和噻二唑衍生物的化学结构均经核磁共振氢谱、高分辨质谱、红外等波谱技术进行了确证。它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性测试结果表明：L-脯氨酸衍生物具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中化合物8b的抑制活性最好，其IC50达到了5.45μmol·L-1，优于对照药利斯的明，同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制活性；噻二唑衍生物也具有一定的乙酰胆碱酯酶的抑制活性，但活性较差，抑制活性最好的化合物14b的IC50值为15μmol·L-1，低于对照药利斯的明。对生物活性较好化合物8b进行了酶抑制动力学实验，研究目标化合物与AChE的作用机制。通过绘制Line weaver-Burk图，表明化合物8b对AChE抑制方式为混合型竞争性抑制。

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第1章 绪 论

1.1 关于阿尔茨海默症

1.2 阿尔茨海默症的病因假说

1.2.1 遗传基因

1.2.2 胆碱能系统损伤的病因假说

1.2.3 其它发病相关因素

1.3 AD的治疗药物与评价

1.4 乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

1.4.1 单作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.4.2 双作用位点乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.4.3 多靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.4.4 其他类型乙酰胆碱酯酶抑制剂

1.5 论文设计思想

第2章 L-脯氨酸衍生物的合成及其活性测定

2.1 引言

2.2 实验部分

2.2.1 仪器与试剂

2.2.2 中间体1-8的合成

2.2.3 目标化合物5b~8e的合成(以5b合成为例)

2.3 目标化合物体外乙酰胆碱酶抑制实验和酶促动力学实验

2.3.1 试剂与仪器

2.3.2 体外AChE和BuChE抑制试验

2.3.3 酶促动力学实验过程

2.4 结果与讨论

2.4.1 化合物的鉴定

2.4.2 乙酰胆碱酯酶抑制活性

第3章 1, 3, 4-噻二唑衍生物的合成及其活性测试

3.1 引言

3.2 实验部分

3.2.1 仪器与试剂

3.2.2 中间体9-14的合成

3.2.3 目标化合物11a~14e的合成（以11b合成为例）

3.3 目标化合物体外乙酰胆碱酶抑制实验

3.3.1 试剂与仪器

3.3.2 体外AChE抑制试验

3.4 结果与讨论

3.4.1 化合物的鉴定

3.4.2 乙酰胆碱酯酶抑制活性

第4章 结论与展望

4.1 结论

4.2 工作展望

参考文献

致谢

攻读学位期间取得的科研成果