苦参碱14位取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

摘要

苦参碱是传统中药苦参和日本山豆根中活性成分之一，具有广泛的药理活性。在中枢神经系统方面、心血管系统方面、消化系统方面等均具有重要的应用价值，并且对胃癌、肝癌和乳腺癌等都具有显著的抑制效果。同时，随着研究的深入，苦参碱还有止泻方面的作用、抗寄生虫方面的药理活性和对害鼠具有显著的毒杀效果。虽然苦参碱具有多方面的药理作用和生物活性，但其也具有很多缺点，如:毒副作用偶有发生和生物利用率低等，使它在临床上的应用具有一定的限制性和局限性。
　　研究表明，含喹啉、苯并二恶烷、萘环或吲哚结构的化合物均具有较好的药理活性，因而具有广泛的应用价值，并且在抗肿瘤方面具有显著的抑制活性。
　　本文基于药物拼合原理，将含氮杂环、含氧杂环或含萘环结构的化合物通过化学的方法引入苦参碱结构中，期待发挥协同作用，从而提高苦参碱的药理活性。设计并合成了19个含氮杂环、含氧杂环或含萘环结构的苦参碱衍生物。并利用计算机模拟系统，对设计的19个苦参碱衍生物进行分子对接模拟，通过模拟数据，预测其药理活性。本文目标化合物苦参碱14位取代衍生物均运用核磁共振、质谱与红外光谱对进行了表征和结构确认。
　　对所合成的苦参碱14位取代衍生物进行了体外抗肿瘤活性测试，测试结果表明，与苦参碱相比，除14-（1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基）苦参碱(YF-4)对A549和HepG2抑制活性，14-[2-(3-甲氧基甲醚基)萘甲酰基]苦参碱（YF-6）和14-(3-吲哚羟次甲基)苦参碱(YF-12)对A549抑制活性较苦参碱低，其余苦参碱衍生物均显示出了较好的抗肿瘤活性。进一步药理实验结果表明，14-[2-(6-溴)萘羟甲烯基]苦参碱(YF-8)能够将癌细胞周期阻滞在G1期，并通过促使细胞产生活性氧从而诱导癌细胞发生凋亡。
　　后期，进行YF-8与细胞周期调节靶标和细胞凋亡靶标对接模拟，对接结果显示，YF-8与CDK2之间的形成范德华力，静电作用，疏水作用以及氢键作用，才使得化合物可以与靶标紧密的结合，从而抑制其活性。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 苦参碱的简介

1．2 苦参碱的药理作用及临床应用

1．2．1 抗癌作用

1．2．2 抗病毒作用

1．2．3 保肝作用

1．2．4 心脑血管系统作用

1．2．5 其他药理作用

1．3 喹啉、苯并二恶烷、萘环、吲哚类化合物的研究概况

1．3．1 喹啉类化合物抗肿瘤研究概况

1．3．2 苯并二噁烷类化合物的抗肿瘤研究概况

1．3．3 萘类化合物的抗肿瘤研究概况

1．3．4 吲哚类化合物的抗肿瘤研究概况

1．4 苦参碱衍生物的合成研究概况

1．4．1 苦参碱内酰胺键的改造

1．4．2 苦参碱14位的结构改造

1．4．3 苦参碱15位的结构改造

1．4．4 槐果碱的结构改造

1．4．5 苦参碱的成盐改造

第二章 选题依据及苦参碱衍生物的设计

2．1 选题依据及意义

2．2 苦参碱衍生物的设计

2．2．1 苦参碱与酯类化合物反应产物

2．2．2 苦参碱与醛类化合物反应产物

2．2．3 苦参碱与苯乙基溴反应产物

第三章 实验及讨论部分

3．1 药品与试剂

3．2 实验仪器

3．3 苦参碱衍生物的合成

3．3．1 14-(2-吲哚甲酰基)苦参碱(YF-1)的合成

3．3．2 14-[2-(6-甲氧基)萘甲烯基]苦参碱(YF-16)的合成

3．4 苦参碱衍生物的合成讨论及条件优化

3．4．1 苦参碱与酯类化合物反应的条件讨论

3．4．2 苦参碱与醛类化合物反应的条件讨论

3．4．3 14-(1-萘羟次甲基)苦参碱的正交设计实验

3．4．4 14-(1-萘甲烯基)苦参碱的正交设计实验

3．5 产物的结构鉴定

第四章 药理实验部分

4．1 实验材料

4．2 细胞的培养

4．3 细胞毒性试验

4．4 细胞周期和凋亡分析

4．5 氧化应激试验

4．6 实验结果

4．7 小结

第五章 YF-8与细胞周期调节靶标和细胞凋亡靶标对接

5．1 配体的准备

5．2 受体的准备

5．3 分子对接

结论

参考文献

附录

致谢

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