鼻咽癌高发区EBV相关胃癌临床病理特征和EBV潜伏类型

摘要

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一种全球性分布、人群感染率很高的疱疹病毒，与许多淋巴系统肿瘤和上皮性肿瘤的形成相关。利用原位杂交技术(in situ hybridization，ISH)在细胞核内检测到EBV编码小RNA(EBV-encoded RNAs，EBERs)表达的胃癌称为EB病毒相关胃癌(Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma，EBVaGC)。EBVaGC在胃癌中的比例因地域、种族、性别和年龄的不同而有差异。据文献报道，德国最高，为18％[3]，新几内亚岛最低，为1.3％，世界范围内平均约为10％。世界上EBVaGC每年的发病量高于50,000例。 鼻咽癌是与EBV密切相关的上皮性肿瘤，广州地区是鼻咽癌高发区，且EBV存在特殊的变异，那么，在鼻咽癌高发区广州地区的EBVaGC的发病情况怎样?其临床病理特征、预后和EBV潜伏类型有无特殊?目前这方面的研究很少，唯一的报道是Hao等于2002年对鼻咽癌高发区广州和低发区沈阳的EBVaGC发病情况和临床病理特征作的对比研究。与沈阳相比，广州EBVaGC在胃癌中的比例较高，其临床病理特征也有所不同。然而，该研究的样本量偏少，而且没有对广州地区EBVaGC的预后进行随访及观察EBV潜伏感染的类型，为了进一步研究广州地区EBVaGC的临床病理特征、预后和EBV潜伏类型，探讨EBV在胃癌发生中的作用，本文通过大宗病例研究鼻咽癌高发区广州地区EBVaGC的发病情况、临床病理特征和预后，并确定EBV潜伏类型，初步探讨EBV感染胃粘膜上皮的方式和致胃癌发生的机制。除此之外，本研究还分别观察了残胃癌和胃淋巴上皮瘤样癌中EBVaGC的发病情况。本课题分为以下三部分： 第一部分普通胃癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型。 【目的】 1.应用组织芯片技术和EBER原位杂交技术研究广州地区EBVaGC的发病情况，分析其临床病理特征和预后。 2.检测EBVaGC中EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA、CD21的表达，确定EBV潜伏类型及初步探讨其发病机制。 【材料和方法】 1.收集中山大学附属第三医院、中山大学附属第二医院、广州市第一人民医院2000年1月1日至2006年12月31日期间普通胃癌患者手术大体切除组织标本共676例，其中包括早期胃癌53例，进展期胃癌623例，分别采用常规石蜡切片和组织芯片进行EBER原位杂交，筛查EBVaGC，并收集所有病例的临床病理资料和EBVaGC的随访资料，统计分析EBVaGC的临床病理特征和预后。 2.应用免疫组织化学方法分别检测EBV编码蛋白EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA等以及CD21分子在EBVaGC中的表达，分析EBV潜伏类型，并初步探讨EBV感染胃粘膜上皮的机制和EBVaGC的发病机制。 【结果】 1.676例普通胃癌中有45例为EBVaGC，阳性率为6.7％。45例均为进展期胃癌。 2.EBVaGC男性多见(OR=3.550，p=0.003)；青年胃癌中多见(p=0.003)。与胃下部癌相比，胃上、中部癌的EBVaGC比例较高(p=0.005)。按Lauren组织学分型，EBVaGC在弥漫型胃癌中多见(OR=2.475，p=0.039)；按日本分型，EBVaGC仅见于淋巴上皮瘤样癌(LELC)、实性低分化腺癌(por1)、非实性低分化腺癌(por2)和中分化管状腺癌(tub2)，其阳性率分别为100％(3/3)、20.5％(9/44)、8.1％(25/308)和5.3％(8/151)，其他亚型均未检测到EBVaGC。随着肿瘤浸润深度的增加，EBVaGC的比例有增高的趋势，但EBVaGC在不同浸润深度的发生率差别无统计学意义(p=0.815)。 3.EBVaGC的平均生存时间为31.8±5.7月，5年生存率为27.2％。 4.45例EBVaGC中42例表达EBNA1，阳性率为93.3％；EBNA2、LMP1、ZEBRA等蛋白均未见表达。 5.CD21分子在EBVaGC的癌细胞中及癌旁非典型增生上皮和正常胃粘膜上皮细胞中均未见表达。 【结论】 1.广州地区EBVaGC占普通胃癌的6.7％。 2.EBVaGC在年轻男性中高发，部位以胃中、上部常见。组织学：Lauren分型多为弥漫型；日本分型主要为低分化腺癌和中分化管状腺癌。 3.EBVaGC中EBV潜伏感染类型为Ⅰ型。 4.EBV进入胃上皮细胞不是通过经典的CD21依赖模式。 第二部分残胃癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型。 【目的】 1.应用组织芯片技术和EBER原位杂交技术研究广州地区残胃癌中EBVaGC的发病情况，分析其临床病理特征和预后，并与普通胃癌比较。 2.检测残胃EBVaGC中EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA、CD21的表达，确定EBV潜伏类型及初步探讨其发病机制。 【材料和方法】 1.收集中山大学附属第三医院、中山大学附属第二医院、广州市第一人民医院2000年1月1日至2006年12月31日期间的残胃癌患者手术大体切除组织标本共33例，均为进展期胃癌，采用组织芯片技术和EBER原位杂交技术筛查EBVaGC，并收集所有残胃癌病例的临床病理资料和残胃EBVaGC病例的随访资料，分析残胃癌中EBVaGC的临床病理特征和预后，并与普通胃癌比较。 2.应用免疫组织化学方法分别检测EBV编码蛋白EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA等以及CD21分子在残胃EBVaGC中的表达，确定EBV潜伏类型，并初步探讨EBV感染残胃粘膜上皮的机制。 【结果】 1.33例残胃癌中9例为EBVaGC，阳性率为27.3％，比普通胃癌高(OR=4.399，p=0.001)。 2.9例EBVaGC均为男性。组织学：Lauren分型均为弥漫型；日本分型6例为非实性低分化腺癌，3例为淋巴上皮瘤样癌。 3.9例EBVaGC的平均生存时间为21.8±4.7月，低于普通胃癌中EBVaGC(31.8±5.7月)，但差别无统计学意义(p=0.512)。 4.9例EBVaGC中8例表达EBNA1，阳性率为88.9％； EBNA2、LMP1、ZEBRA、CD21等蛋白均不表达。 【结论】 1.残胃EBVaGC的临床病理特征和EBV潜伏类型与普通胃癌中EBVaGC相似，提示它们在致病机制和分子遗传途径上可能是基本相同的。 2.残胃癌中EBVaGC的比例较普通胃癌高，提示胃粘膜上皮损伤对EBV致癌有协同或促进的作用。 第三部分胃淋巴上皮瘤样癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型。 【目的】 1.筛选胃淋巴上皮瘤样癌(LELC)，原位杂交检测LELC中EBER的表达，研究其与EBV感染的关系；并进一步分析其临床病理特征和预后。 2.检测LELC中EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA、CD21的表达，确定EBV潜伏类型及初步探讨其发病机制。 【材料和方法】 1.对中山大学附属第三医院、中山大学附属第二医院、广州市第一人民医院2000年1月1日至2006年12月31日期间的709例胃癌(包括676例普通胃癌和33例残胃癌)患者手术大体切除组织标本进行筛查，共发现6例LELC，其中普通胃癌和残胃癌各3例，均为进展期胃癌。采用EBER原位杂交技术检测EBER的表达，确定其与EBV感染的关系；同时收集所有病例的临床病理资料和EBVaGC的随访资料，分析其临床病理特征和预后。 2.应用免疫组织化学方法分别检测EBV编码蛋白EBNA1、EBNA2、LMP1、ZEBRA等以及CD21分子在LELC中的表达，研究EBV潜伏类型，并初步探讨EBV致LELC的机制。 【结果】 1.6例LELC全部为EBVaGC，阳性率为100％。 2.6例LELC中，男性患者5例，女性1例；胃上中下部各1例，残胃癌3例；年龄以中老年为主(5/6)。 3.6例LELC患者的平均生存时间为41.7±9.9月，高于普通胃癌和残胃癌中EBVaGC(剔除LELC)，但差别无统计学意义(p=0.201)。 4.6例LELC均表达EBNA1；EBNA2、LMP1、ZEBRA、CD21等均不表达。 【结论】 胃LELC与EBV感染关系密切，提示EBV可能是胃粘膜上皮癌变的重要因素。

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第一部分普通胃癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型

第1章引言

第2章材料与方法

第3章结果

第4章讨论

第5章结论

第二部分残胃癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型

第1章引言

第2章材料与方法

第3章结果

第4章讨论

第5章结论

第三部分胃淋巴上皮瘤样癌中EBVaGC临床病理特征和EBV潜伏类型

第1章引言

第2章材料与方法

第3章结果

第4章讨论

第5章结论

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