格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物及缓释片的研究

摘要

格列齐特(gliclazide,GZ) (1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲)是第二代口服磺酰脲类降血糖药,主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM),由于格列齐特的疏水性强,水溶性小、溶解速率慢,吸收不规则,生物利用度个体差异大,常规制剂需多次给药,影响了GZ的临床应用。同时GZ作为口服降糖药,也有导致低血糖发生的副作用。 环糊精包合后能增大难溶性药物的溶解度,提高生物利用度;采用缓释制剂能减少给药次数,延长作用时间,降低血药浓度的波动,减少毒副作用,增强患者顺应性而获得更好的治疗效果。 本实验拟应用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)制备格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物,再采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备格列齐特缓释骨架片,以期增大格列齐特溶解度,提高生物利用度,减少给药次数,延长作用时间,降低血药浓度的波动。 方法与结果 1.格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物的制备和工艺优化 选择喷雾干燥法制备格列齐特-羟丙基-β-环糊精(GZ-HP-β-CD)包合物(摩尔比为1:1),通过相溶解度研究、溶解度测定、红外分光光度法和热分析法验证包合物的形成。以溶解度为指标,采用正交设计考察了制备工艺条件,经方差分析和多元线性回归分析,结果显示提高反应温度,增加包合时间和降低GZ溶液的滴加速度能提高GZ的溶解度;结合稳定性考察,确定优化工艺条件为反应温度45℃,反应时间6h,GZ溶液的滴加速度0.5ml/min(对应样本量GZ为3g)。采用优化工艺条件制备GZ-HP-β-CD,结果包合物中GZ溶解度为原料本身的8倍。 2.格列齐特缓释片的制备及体外释放特性研究 选用HPMC为骨架材料,以粉末直接压片法制备了GZ缓释骨架片,考察了HPMC不同粘度、不同用量对体外释放的影响,释放曲线采用不同数学模型拟合。结果显示,与参比制剂相比,所制骨架片均具有缓释特征,体外释药符合Higuchi方程,并随着HPMC粘度增加、用量增加,制剂缓释效果增加。根据实验结果和口服缓释制剂的释药要求,选择HPMC K 4M为缓释材料,用量为20%。 3.格列齐特缓释片在家犬体内的药代动力学研究 采用双周期交叉试验,口服给药,经家犬体内药动学研究显示,所制的GZ缓释骨架片中GZ的药时曲线下面积AUC为原料本身的1.4倍,达峰时间延长,血药浓度平稳,具有缓释和生物利用度较高的特点。 结论 在优化工艺条件下,采用喷雾干燥法制备了GZ-HP-β-CD包合物,包合物的形成增大了GZ的溶解度和溶出速率;以HPMC为骨架材料,粉末直接压片法制备了GZ-HP-β-CD骨架片,体外释放度实验显示该骨架片具有明显的缓释特性;家犬体内药动学研究证实该缓释片达峰时间延长,血药浓度平稳,具有缓释和生物利用度较高的特点。

目录

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论文正文 格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物及缓释片的研究

前 言

第一部分 格列齐特-羟丙基-β-环糊精包合物的制备和工艺优化

1 仪器与材料

2 实验方法

3 结果

4 讨论

5 结论

第二部分 格列齐特缓释片的制备及体外释放特性研究

1 仪器与材料

2 实验方法

3 结果

4 讨论

5 结论

第三部分 格列齐特缓释片药代动力学研究

1 仪器与材料

2 实验方法

3 结果

4 讨论

5 结论

全文结论

致 谢

参考文献

文献综述:羟丙基甲基纤维素在骨架片中的应用

参考文献

研究生期间发表的论文