两例异戊酸血症同胞患者的临床特征和IVD基因突变分析

摘要

目的：异戊酸血症(IVA)是由于异戊酰辅酶A脱氢酶(IVD)先天性缺陷所致的一种罕见的有机酸血症,系常染色体隐性遗传.了解IVA患儿的临床和实验室特征以及治疗情况,进行IVD基因突变分析.方法：分析2例IVA同胞患儿的临床病史、实验室检查以及尿有机酸测定结果,并对患儿及双亲IVD基因12个外显子及内含子行PCR扩增和DNA测序,找出基因突变位点.结果：患儿1,男,生后第7天昏睡,拒奶,体重不增.全身可闻及汗脚臭味,后因出血,感染抢救无效死亡.患儿血氨升高至99μmol/L,血钙降低至Ca 2+0.94mmol/L,血常规见三系降低.生理体液氨基酸高效液相色谱(HPLC)检测出血中甘氨酸,缬氨酸,异亮氨酸,亮氨酸浓度低于正常.气相色谱-质谱联用(GC/MS)尿有机酸分析检测出尿中大量异戊酰甘氨酸,少量乳酸,3-羟基异戊酸.死亡诊断为"新生儿肺炎,败血症,异戊酸血症".患儿及父母IVD基因DNA测序显示,患儿及母亲IVD基因的10号外显子区域存在杂合突变:c.1016G＞A(C339Y),以往未见报道.父亲为正常基因型,父母表型正常,非近亲结婚.结论:新报道2例IVA同胞患儿，分别以急性和慢性起病。无论在急性期还是缓解期，异戊酸血症是出现异戊酞甘氨酸极度增高的唯一疾病。仅根据两例患儿临床特征与实验室检查均可确诊IVA。尽管在中国人IVA患者中发现1个新的IVD基因杂合突变，但该突变不一定为致病突变，哥哥症状体征严重但未见其他突变，两名同胞患儿与父亲的基因突变分析结果并不符合该疾病的孟德尔遗传定律。尽管DNA测序可作为遗传代谢疾病诊断的有效方式，但在实际工作中未发现突变并不能完全排除某种遗传代谢病，比如，单纯通过DNA测序并不能发现单条等位基因上某外显子大片段的删除，转录和翻译水平上的修饰与加工发生紊乱，甚至是未知基因的致病突变导致该疾病的发生。因此，基因诊断具有一定局限性，需要综合临床和实验室检查来确诊疾病。