24例Ⅵ型胶原蛋白相关肌病的临床和分子遗传学研究

摘要

目的：分析24例Vl型胶原蛋白相关肌病的临床和分子遗传学特点,以提高对该类疾病的认识,并为Vl型胶原蛋白相关肌病患者的确诊、遗传咨询及产前诊断打下基础.方法：收集并分析24例Vl型胶原蛋白相关肌病先证者的临床资料,提取先证者与父母的外周血DNA,采用基因组DNA直接测序法对先证者进行COL6A1,COL6A2,COL6A3基因突变检测,发现变异并反向证实后对父母相同位点进行测序确定变异来源,进一步确定突变类型和疾病的遗传方式.结果：本组18例患儿在临床上均有出生后或儿童早期起病,多数伴有不同程度的运动发育里程碑延迟,四肢肌无力,近端为著,肌张力降低,远端关节过度松弛,部分患者有皮肤毛囊过度角化,瘢痕体质,关节挛缩,脊柱侧弯,先天性髋关节脱位,先天性斜颈等临床表现,血清肌酸激酶正常或轻度升高,肌电图检查提示肌源性损害(个别提示神经源性损害或正常),肌肉病理示肌营养不良改变或肌病样改变.该18例临床诊断为Ullrich先天性肌营养不良.另外6例诊断为Bethlem肌病,其中2例系常染色体显性遗传大家系成员.通过对24例患儿及父母COL6A1,COL6A2,COL6A3基因突变分析,共发现28种突变,国际上未报道新突变16种.18例为杂合显性突变,9例患儿为三螺旋结构域的杂合甘氨酸替代,均是新生突变,其中5例为COL6A1,3例为COL6A2,1例为COL6A3基因突变;8例患儿为杂合剪切位点突变,其中2例为COL6A1,3例为COL6A2,3例为COL6A3基因突变;1例母源大家系COL6A1杂合外显子缺失.4例为复合杂合突变,其中3例为COL6A2,1例为COL6A3.还有1例为分别来自父母的两个基因(COL6A2和COL6A3)的缺失突变;1例仅发现一个来自父亲的无义突变.结论：Ullrich先天性肌营养不良和Bethlem肌病是一组临床表现具有连续性的Vl型胶原蛋白相关肌病,疾病的遗传方式与突变的类型和位置有关.对患儿及父母COL6A1,COL6A2,COL6A3基因突变分析可明确突变来源和疾病的遗传方式,并可进一步了解中国人这两种病的基因突变谱和临床表现谱.