一种茴香霉素衍生物以及茴香霉素和其衍生物作为GLP-1R激动剂的用途

摘要

本发明涉及一种通式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体。本发明发现了茴香霉素及其衍生物具有高血糖浓度下促进胰岛素分泌的作用，能够治疗糖尿病并且预防低血糖的发生。研究其作用机理，发现其和GLP‑1R高度相关，表明其是一种小分子GLP‑1R激动剂，能够有效治疗包括肥胖，糖尿病在内的多种GLP‑1R所介导的疾病，具有很好的商业应用前景和科研价值。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种茴香霉素衍生物，以及茴香霉素及其衍生物作为GLP-1R激动剂的用途

背景技术

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)通过胃肠道L细胞分泌，在葡萄糖和其他营养物质的摄取后发挥降糖作用。对GLP-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞胰岛素分泌，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。但是，由于GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解，限制了其作用时间。因此，目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟GLP-1作用及延长内源性GLP-1活性的药物。GLP-1受体激动剂便是基于此发挥降糖作用。

迄今为止，临床上用于治疗2型糖尿病(T2DM)的传统药物，如胰岛素、磺脲类药物，虽然能够有效降低高血糖，但将血糖控制在正常范围后，仍能继续发挥降糖作用，这会导致T2DM患者出现低血糖的风险。研究报道GLP-1受体激动剂通过GLP-1受体(GLP-1R)以葡萄糖浓度依赖性的模式刺激胰岛素分泌，这是GLP-1受体激动剂相对于其他降糖药物的最大优点，可以避免低血糖的风险。除此之外，GLP-1受体激动剂还有一些降糖之外的作用，包括降低体重、心血管获益，以及改善阿尔茨海默病和脂肪肝等。

作为进食刺激下由肠道细胞分泌的激素，肠促胰素可调节胰岛素对进食的反应，而且其促胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％，在血糖调节中发挥着重要作用。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是两种主要的肠促胰素，其中前者在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受损人群)中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。对GLP-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。但是，由于GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解，限制了其作用时间。因此，目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法包括外源性模拟GLP-1作用及延长内源性GLP-1活性的药物。GLP-1受体激动剂便是基于此发挥降糖作用。

GLP-1(7-36)酰胺作为GLP-1的主要活性形式，GLP-1(7-36)酰胺进入血液循环后，血液和细胞膜上的二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速将其裂解为无活性的GLP-1(9-36)，其半衰期仅1-2min，因此不适用于2型糖尿病(T2DM)的长期治疗。进一步的，科学研究已经对GLP-1的结构进行相应的改造和修饰，以增加其半衰期进而延长体内生物学效应。糖尿病是由于人体胰岛素分泌(相对或绝对)不足或者胰岛素作用障碍导致的以高血糖为特征的慢性疾病。2型糖尿病是一种进展性疾病，患者病情随时间推移进行性恶化，即使使用常规药物治疗也很难长期良好控制血糖。无论使用二甲双胍、磺脲类还是胰岛素单药治疗，糖化血红蛋白(HbA1c)均难以持续达标。探其原因，与β细胞功能的进行性减退相关。GLP-1还可增加体内胰岛素合成，促进β细胞增值分化，抑制β细胞凋亡，这些特性可能有助于逆转甚至预防糖尿病。

现有技术中已知的用于治疗或预防糖尿病的GLP-1R激动剂一般都是大分子的多肽，如利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽，在合成制备上难度较大，成本较高；需注射给药导致患者的依从性较差，而小分子GLP-1R激动剂的开发将从提高患者的依从性、用药方便性以及降低药物成本的目的出发，具有广阔的临床市场前景。因此研发一类基于小分子结构的GLP-1R激动剂具有非常重要的研究意义和商业价值。

茴香霉素(Anisomycin)化学结构如下：

CAS号：22862-76-6，分子量：265.30，化学名称为(2R，3S，4S)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-吡咯烷二醇3-乙酸甲酯,其是从灰链霉菌中分离出的一种吡咯烷类抗生素。茴香霉素是一种蛋白质合成抑制剂，对某些真菌和病原虫表现出很好的抑制作用，已成功在临床上用于治疗毛滴虫引起的阴道炎和阿米巴原虫引起的痢疾等疾病，也被广泛用于防治植物的真菌病害。研究发现茴香霉素能明显抑制T淋巴细胞反应性，并且未发现细胞毒性的现象；茴香霉素能够抑制小鼠皮肤移植的排斥反应，其免疫抑制性高于免疫抑制药环胞素A，且毒性较低，因此可尝试用于开发免疫抑制药物，治疗自身免疫性疾病。此外，茴香霉素可激活p38 MAPK和JNKs，p38和JNK信号通路参与多种细胞活动，如细胞增殖与分化、凋亡等，暗示茴香霉素具有潜在的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。发明人预料不到地发现茴香霉素具有激动GLP-1R的作用，可以作为GLP-1R激动剂在药物中使用，可以促进胰岛素分泌，降血糖，治疗糖尿病，以及其他作为GLP-1R激动剂的用途。茴香霉素及其衍生物具有激动GLP-1R作用之前未见报道。

发明内容

为了克服现有技术中GLP-1R受体激动剂都是大分子多肽，在合成和应用上存在不利，本发明提供了一种茴香霉素制备GLP-1R激动剂中的用途。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种通式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体，

R

优选地，本发明提供的茴香霉素衍生物为以下化合物1和化合物2：

Ra，Rb独立地选自任选取代的C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C6-C20芳基。

所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基；所述C6-20芳基选自苯基、萘基、蒽基；所述任选取代是指任意的H原子被羟基、卤原子、硝基、C1-4的烷基，C1-4的烷氧基所取代。

一种GLP-1R激动剂，其特征在于，含有茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效成分。

所述衍生物包括以茴香霉素作为母体的进行一些基团取代、或发生反应得到产物，比如被卤原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、芳基或者杂芳基所取代的物质，或者和其他具有能反应官能团物质反应后所得的产物，比如酯化，醚化，酰胺化，酯交换等反应的产物；或者其盐，比如季铵盐；或者其氘代衍生物，氘代的氢没有特别的限定，优选为活泼氢，比如胺基上的氢或者羟基上的氢。

一种茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种在制备GLP-1R激动剂中的用途。

进一步地，本发明提供了一种茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种制备治疗GLP-1R所介导的疾病的药物中的用途。

所述GLP-1R所介导的疾病包括但不限于肥胖、糖尿病、降低体重、降低收缩压、癫痫、脑缺血性疾病、阿尔兹海默症、脂肪肝、改善血脂紊乱、神经保护。

本发明还提供了茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种制备治疗糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高胰岛素血症、夜间低血糖症、肥胖、降低体重、降低收缩压、改善阿尔兹海默症、脂肪肝、神经保护的药物的用途。

优选地，所述糖尿病选自2型糖尿病。

发明人预料不到地发现茴香霉素及其衍生物具有GLP-1R激动剂的作用，可以作为治疗糖尿病的药物使用。通过GLP-1受体(GLP-1R)以葡萄糖浓度依赖性的方式刺激胰岛素分泌，即在一定浓度的血糖下才会发挥促进胰岛素分泌的作用，在较低血糖浓度下则不发挥作用，因此在治疗糖尿病的同时，还能避免低血糖的出现。这是GLP-1R激动剂作为治疗糖尿病的药物相比于常规药物的好处。

进一步地，本发明提供以茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效成分的GLP-1R激动剂，有效剂量为0.5-50mg/kg，优选地，有效剂量为5-30mg/kg。

本发明还提供了一种具有GLP-1R激动活性的药物组合物，包括茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效活性成分。

进一步地，本发明提供了一种用于治疗或预防糖尿病的药物组合物，包括茴香霉素、式(I)所示的茴香霉素衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体中至少一种作为有效活性成分。

所述药物组合物中还可以包括二甲双胍、SGLT-2抑制剂等和辅料。

所述药物组合物以本领域所熟知的剂型使用，比如片剂、胶囊，注射剂。

特别的，本发明提供了一种降低血液中葡萄糖水平的方法，具体是施用有效剂量的茴香霉素或其衍生物、盐、溶剂合物中的至少一种。

本发明的茴香霉素及其衍生物发挥GLP-1R激动剂作用是具有血糖浓度依赖性的，因此，本发明上述方法不仅能够治疗或者预防糖尿病，而且可以有效减少低血糖的发生。

附图说明

图1茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。

图2不同剂量的茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。

图3不同葡萄糖浓度下茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。

图4在存在或不存在GLP-1R阻断剂Exendin(9-39)的情况下，茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。

图5ForteBio Octet分子互作检测茴香霉素与GLP-1R的亲和力。

图6A口服葡萄糖耐量试验血糖随时间变化曲线图；B血糖曲线下面积。

具体实施方式

制备例

以茴香霉素作为原料，按照以下合成路线，得到不同的茴香霉素衍生物。

实施例1

以下对本发明所用材料与方法进行说明。

1.1实验动物

雄性Wistar大鼠，体重180～250g,购自于山西省人民医院实验动物中心，饲养温度20～22℃，并配有标准啮齿动物食物及饮用水。所有操作流程均符合山西医科大学实验动物的管理和使用指南。

1.2主要药品与试剂

2.主要实验仪器

3.大鼠胰岛组织的分离与培养是本领域技术人员常规的实验操作。

4.数据处理及统计

涉及的数据用SigmaPlot12.5软件处理，并以Mean±SEM表示。使用Student's t-test、one-way ANOVA或paired t-test进行统计分析,当p<0.05时被认为具有统计学意义。

具体操作

5.1茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响

实验前准备：1)实验分为4组，Ep(Eppendorf)管编号(每组7个)；2)配制KRBH溶液，置培养箱中孵育30min，用NaOH调制pH至7.4；3)配制待测样品：2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、2.8G+10μM茴香霉素、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)、11.1G+10μM茴香霉素。

实验步骤：1)向每个Ep管中加入500μL 2.8G，在体式显微镜下挑取5个胰岛(大小均一，边缘光滑)至Ep管中，放至培养箱内孵育30min；2)用移液枪将上清液吸出弃掉，注意不要吸走胰岛，然后每组依次加入500μL 2.8G、2.8G+10μM茴香霉素、11.1G、11.1G+10μM茴香霉素，置培养箱中孵育30min；3)用移液枪将上清液吸出至提前标记好的Ep管中，混匀，封口，4℃保存。胰岛素放射免疫检测各组胰岛素含量。

实验结果如图1所示，茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响，其中+茴香霉素表示加入一定量茴香霉素，之后的图中表示相同的含义。用茴香霉素(10μM)分别在低糖(2.8G)和高糖(11.1G)下孵育大鼠胰岛。n＝7.***P<0.001.在基础葡萄糖浓度(2.8G)下，茴香霉素未发挥促进胰岛素分泌的作用；高葡萄糖浓度(11.1G)下，茴香霉素促胰岛素分泌作用显著。表明茴香霉素在高糖下促进胰岛素分泌。

5.2不同剂量的茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响

实验前准备：1)实验分为4组，Ep管编号(每组7个)；2)配制待测样品：2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)、11.1G+0.1μM茴香霉素、11.1G+1μM茴香霉素、11.1G+10μM茴香霉素。

实验步骤：1)2.8G预孵育30min；2)取出Ep管，弃上清,每组依次加入500μL 11.1G、11.1G+0.1μM茴香霉素、11.1G+1μM茴香霉素、11.1G+10μM茴香霉素，置培养箱中孵育30min；3)将上清液吸出至提前标记好的Ep管中，混匀，封口，4℃保存。胰岛素放射免疫检测各组胰岛素含量。

实验结果如图2所示，不同剂量的茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。在11.1mmol/L葡萄糖(11.1G)浓度下，使用不同浓度的茴香霉素(0.1μM、1μM、10μM)孵育大鼠胰岛。n＝7.*P<0.05；***P<0.001.与单独给予11.1mmol/L葡萄糖(11.1G)相比，随着茴香霉素浓度的升高，茴香霉素促胰岛素分泌作用逐步增强，且当茴香霉素的浓度为1μM、10μM时，具有显著的促胰岛素分泌作用。因此，茴香霉素在高糖(11.1G)时呈浓度依赖性促胰岛素分泌作用。

5.3不同葡萄糖浓度下茴香霉素对大鼠胰岛胰岛素分泌的影响

实验前准备：1)实验分为3组，Ep管编号(每组7个)；2)配制待测样品：2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、2.8G+10μM茴香霉素、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)、11.1G+10μM茴香霉素、16.7mmol/L葡萄糖溶液(16.7G)、16.7G+10μM茴香霉素。

实验步骤：1)2.8G预孵育30min；2)取出Ep管，弃上清，每组依次加入500μL 2.8G、11.1G、16.7G，置培养箱中孵育30min；3)将上清液吸出至提前标记好的Ep管中，混匀，封口，4℃保存，并按照上一轮的加药顺序依次加入500μL 2.8G+10μM茴香霉素、11.1G+10μM茴香霉素、16.7G+10μM茴香霉素，置培养箱中孵育30min；4)取出Ep管，将上清液吸出至已编号的Ep管中，混匀，封口，4℃保存。胰岛素(INS)放射免疫检测各组胰岛素含量。

实验结果如图3所示，不同葡萄糖浓度下茴香霉素对大鼠胰岛素分泌的影响。在2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)和16.7mmol/L葡萄糖溶液(16.7G)浓度下，用10μm茴香霉素孵育大鼠胰岛。n＝7,*p<0.5,**p<0.01,***p<0.001。可见，在基础葡萄糖浓度(2.8G)下，茴香霉素无促胰岛素分泌作用；但在11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)浓度下，茴香霉素显著促进胰岛素分泌；随着葡萄糖浓度的升高，在16.7mmol/L葡萄糖溶液(16.7G)浓度下，茴香霉素仍能进一步促进胰岛素分泌，且具有显著性差异。因此茴香霉素呈葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用。可以说明茴香霉素由于存在血糖浓度依赖性，在治疗或预防糖尿病时，还可以避免低血糖现象的发生。

实施例2 GLP-1R在茴香霉素调控大鼠胰岛素分泌中的作用

1.1试验试剂

1.2主要实验仪器

2.1 GLP-1R在茴香霉素调控胰岛素分泌中的作用

实验前准备：1)实验分为4组，Ep管编号(每组7个)；2)配制待测样品：2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)、11.1G+100nM Exendin(9-39)、11.1G+10μM茴香霉素、11.1G+100nM Exendin(9-39)+10μM茴香霉素。

实验步骤：1)2.8G预孵育30min；2)取出Ep管，弃上清，每组依次加入500μL 11.1G、11.1G+100nM Exendin(9-39)、11.1G+10μM茴香霉素、11.1G+100nM Exendin(9-39)+10μM茴香霉素，置培养箱中孵育30min；3)将上清液吸出至提前标记好的Ep管中，混匀，封口，4℃保存。胰岛素放射免疫检测各组胰岛素含量。

实验结果如图4所示，表示GLP-1R在茴香霉素调控胰岛素分泌中的作用。在11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)浓度下，用10μm茴香霉素和100nM Exendin(9-39)孵育大鼠胰岛。n＝7,**p<0.01,***p<0.001。Exendin(9-39)是一种是特异竞争性的GLP-1R拮抗剂，能够阻断GLP-1R激动剂对GLP-1R的激动作用。在11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)浓度下，Exendin(9-39)阻断了茴香霉素促胰岛素分泌作用，表明茴香霉素促胰岛素分泌作用与激动GLP-1R有关。

2.2 ForteBio Octet分子互作检测茴香霉素与GLP-1R的亲和力

无细胞GLP-1R蛋白的表达：1)构建大鼠GLP-1R载体：用PCR扩增技术获得大鼠GLP-1R的序列片段，琼脂糖凝胶回收GLP-1R rat基因片段，将目的基因GLP-1R克隆到载体pEX-3中，用EcoRI和BamHI双酶切pEX-3，电泳，回收载体pEX-3；利用

GLP-1R蛋白纯化与浓缩：1)采用Histrap柱对目的蛋白进行纯化2)获得纯化样品，进行SDS-PAGE观测纯化结果。

ForteBio Octet分子互作实验步骤：1)按照摩尔比1：1对GLP-1R蛋白进行生物素化处理，加入适量生物素化试剂于30℃水浴反应2h，反应结束后用重力脱盐柱除去多余生物素，用PBS进行洗脱，用于SSA芯片固化；2)用DMSO溶解化合物，完全溶解后用PBST稀释100倍，再用1％DMSO+PBST分别稀释为21.2μM、42.4μM、84.8μM、169.5μM、339μM，用于后续检测；3)将以上样品和试剂按照顺序加入样品板；4)设定程序进行并进行检测。

K

通过实施例1和实施例2的数据可以看出，茴香霉素可以在较高血糖浓度下有效促进胰岛素分泌，具有一定的血糖浓度依赖性；而且在GLP-1R拮抗剂作用下，这种促进胰岛素分泌的作用降低或者消失，说明GLP-1R介导了茴香霉素促进胰岛素分泌的作用。本发明还通过ForteBio Octet分子互作检测，证明了茴香霉素和GLP-1R存在明显的相互作用和较强的亲和力。以上数据能够充分说明，茴香霉素是一种有效的小分子的GLP-1R激动剂。

实施例3茴香霉素对C57BL/6小鼠血糖的影响

1.材料与方法

1.1实验动物

雄性C57BL/6小鼠，体重18～22g,购自于山西省人民医院实验动物中心，饲养温度20～22℃，并配有标准啮齿动物食物及饮用水。所有操作流程均符合山西医科大学实验动物的管理和使用指南。

1.2主要药品与试剂

1.3主要实验仪器

1.4数据处理及统计

涉及的数据用SigmaPlot 12.5处理，并以Mean±SEM表示。使用Student’s t-test、one-way ANOVA或paired t-test进行统计分析,当P<0.05时被认为具有统计学意义。

2实验结果

2.1口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

药物配制：茴香霉素溶于DMSO，再加入PEG200，最后用生理盐水稀释(DMSO：PEG200：生理盐水＝1：4：5)。

将21只SPF级6周龄的C57BL/6小鼠适应性喂养1周后，随机分为以下3组：对照组：腹腔注射溶剂(DMSO：PEG200：生理盐水＝1：4：5)；5mg/kg茴香霉素组：腹腔注射5mg/kg茴香霉素溶液；15mg/kg茴香霉素组：腹腔注射15mg/kg茴香霉素溶液，给药体积均为0.1ml/10g，每组7只，自由饮水和摄食。实验前各组小鼠禁食不禁水12h，实验当天，每组小鼠给药后灌胃40％葡萄糖溶液(2mg/kg)，于灌胃后0min、15min、30min、60min、90min、120min进行尾静脉取血，用血糖仪测定血糖水平，并计算血糖曲线下面积(AUC)。

实验结果如图6所示，A表示口服葡萄糖耐量试验(OGTT)血糖随时间变化曲线图；B表示血糖曲线下面积图。可以看出，与对照组比较，茴香霉素给药组在给予口服葡萄糖后，对糖负荷的耐受出现不同程度的提高，其中15mg/kg茴香霉素比5mg/kg茴香霉素降糖效果更明显(n＝7,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001)。

实施例4茴香霉素衍生物对大鼠胰岛素分泌的影响

化合物1-1，1-2，2-1，2-2为制备例所制得。

实验前准备：1)实验分为10组，Ep(Eppendorf)管编号(每组7个)；2)配制KRBH溶液，置培养箱中孵育30min，用NaOH调制pH至7.4；3)配制待测样品：2.8mmol/L葡萄糖溶液(2.8G)、2.8G+10μM化合物1-1、2.8+10μM化合物1-2、2.8G+10μM化合物2-1、2.8G+10μM化合物2-2、11.1mmol/L葡萄糖溶液(11.1G)、11.1G+10μM化合物1-1、11.1G+10μM化合物1-2、11.1G+10μM化合物2-1、11.1G+10μM化合物2-2。

实验步骤：1)向每个Ep管中加入500μL 2.8G，在体式显微镜下挑取5个胰岛(大小均一，边缘光滑)至Ep管中，放至培养箱内孵育30min；2)用移液枪将上清液吸出弃掉，注意不要吸走胰岛，然后每组依次加入500μL 2.8G、2.8G+10μM化合物1-1、2.8+10μM化合物1-2、2.8G+10μM化合物2-1、2.8G+10μM化合物2-2、11.1G、11.1G+10μM化合物1-1、11.1G+10μM化合物1-2、11.1G+10μM化合物2-1、11.1G+10μM化合物2-2，置培养箱中孵育30min；3)用移液枪将上清液吸出至提前标记好的Ep管中，混匀，封口，4℃保存。胰岛素放射免疫检测各组胰岛素含量。

实验结果如表1所示，茴香霉素衍生物对大鼠胰岛素分泌的影响。与2.8G组比较，各茴香霉素衍生物(10μM)在低糖(2.8G)下无促胰岛素分泌作用。与11.1G组比较，各茴香霉素衍生物(10μM)在高糖(11.1G)下促胰岛素分泌作用显著。(n＝7.**P<0.01，*P<0.05)

表1

通过表1数据可知，除了茴香霉素具有明显的高浓度血糖下的促进胰岛素分泌作用，一些茴香霉素的衍生物也具有类似的生理活性。虽然本申请具体实施了数量有限的衍生物，即进行了某些基团的取代，但本发明的实质在于创造性地发现了茴香霉素及其具有相同母核的衍生物具有在高血糖浓度下的促进胰岛素分泌的作用，而且该作用是通过GLP-1R激动发挥作用，说明此类化合物是一类有效的小分子GLP-1R激动剂，对于化合物的保护不应局限于上述具体的衍生物。