一种合成吡啶、联吡啶、三联吡啶配体的方法

摘要

一种合成吡啶、联吡啶、三联吡啶配体的方法，所述方法采用光敏剂和钴肟复合物作为催化剂，具有安全、温和、高效和经济的有益效果。同时，钴肟复合物催化剂对水、氧不敏感，对反应要求不高，可大大降低操作难度。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种合成吡啶、联吡啶、三联吡啶配体的方法。

背景技术

吡啶是很常见的杂环化合物，它存在于许多天然产物中，例如烟碱、尼古丁和核酸等。此外，吡啶骨架及其衍生物具有广泛的药物特性和药理活性，因此吡啶骨架还是许多临床药物的重要组成部分，并在多种疾病的治疗中得到应用，例如抗癌、抗菌、抗氧化、抗病毒、治疗心力衰竭和各种关节炎等。除此之外，吡啶骨架及其衍生物因为具有σ给电子能力及π受电子能力而作为单齿、二齿及和多齿配体与多种金属(铁、钴、镍、铜、钌等)离子形成稳定的金属螯合物，被广泛用于催化材料、化学分析、发光材料、生物细胞分子修饰及探针等领域。

基于吡啶类化合物的化学和生物活性，科学学家们已经开发了许多种合成吡啶骨架的方法。但是，目前已报道的合成吡啶类化合物的方法往往存在一些问题，如普适性不够，反应条件较为苛刻、原料不易得，副产物较多等问题。

专利申请CN106632019A公开了一种多取代吡啶的制备方法，但该方法需要以二甲基亚砜为溶剂和氧化剂，并在85-95℃进行反应，存在一定的危险性。

所以，亟需开发一种绿色、高效、温和的制备吡啶类化合物的方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种吡啶类化合物的合成方法和一种光敏剂和钴肟复合物在制备吡啶类化合物中的应用。

第一方面，本发明提供一种吡啶类化合物的合成方法。

一种式II所示化合物的合成方法，其包括：

在催化剂和光照存在，并且加入酸和/或碱的情况下，在惰性气体的保护下，式I所示化合物在溶剂中与铵源发生反应，经过后处理，得到式II所示化合物；其中，

所述催化剂包括光敏剂和钴肟复合物；

R

R

R

R

R

在一些实施例中，所述合成方法同时加入酸和碱。

所述惰性气体包括选自氮气、氩气、氦气、氖气、氩气、氪气或氙气；优选为氮气。

所述光敏剂包括选自以下结构的至少一种：

所述钴肟复合物包括选自以下结构的至少一种：

所述铵源包括选自碳酸氢铵、碳酸铵、氨基甲酸铵、氯化铵、氟硼酸铵、氟化铵、甲酸铵和乙酸铵中的至少一种。优选地，所述铵源为乙酸铵。

所述酸包括选自三氟乙酸、醋酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸钪和三氟甲磺酸钇。优选地，所述酸为三氟甲磺酸钪。

所述碱包括选自乙酸钠和三乙烯二胺中的至少一种。优选地，所述碱为三乙烯二胺。

所述溶剂包括选自乙腈、二氯甲烷、甲苯、二恶烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的至少一种，优选为乙腈。

所述式I所示化合物与铵源的投料摩尔比为1∶1-1∶10。在一些实施例中，所述式I所示化合物与铵源的优选投料摩尔比为1∶2。

所述酸与式I所示化合物的投料摩尔比为5∶100～50∶100。在一些实施例中，所述酸与式I所示化合物的优选投料摩尔比为10∶100～30∶100。在一些实施例中，所述酸与式I所示化合物的优选投料摩尔比为20∶100。

所述式I所示化合物与所述碱的投料摩尔比为1∶0.5-1∶3。在一些实施例中，所述式I所示化合物与所述碱的优选投料摩尔比为1∶1-1∶2。在一些实施例中，所述式I所示化合物与所述碱的优选投料摩尔比为1∶1.5。

所述光敏剂与式I所示化合物的投料摩尔比为0.5∶100～10∶100。在一些实施例中，所述光敏剂与式I所示化合物的优选投料摩尔比为1∶100-5∶100。在一些实施例中，所述光敏剂与式I所示化合物的优选投料摩尔比为2∶100-4∶100。在一些实施例中，所述光敏剂与式I所示化合物的优选投料摩尔比为2∶100。

所述钴肟复合物与式I所示化合物投料摩尔比为0.5∶100～10∶100。在一些实施例中，所述钴肟复合物与式I所示化合物优选投料摩尔比为1∶100-8∶100。在一些实施例中，所述钴肟复合物与式I所示化合物优选投料摩尔比为2∶100-6∶100。在一些实施例中，所述钴肟复合物与式I所示化合物优选投料摩尔比为3∶100-5∶100。在一些实施例中，所述钴肟复合物与式I所示化合物优选投料摩尔比为4∶100。

所述式I所示化合物的物质的量与溶剂的体积比为0.01mmol∶1mL-0.2mmol∶1mL。在一些实施例中，优选的所述式I所示化合物的物质的量与溶剂的体积比为0.05mmol∶1mL-0.15mmol∶1mL。在一些实施例中，优选的所述式I所示化合物的物质的量与溶剂的体积比为0.1mmol∶1mL。

所述光照的波长为420nm-475nm。在一些实施例中，所述光照的波长为450nm-460nm。

所述反应的时间为12h-36h。

所述反应的温度为10℃-40℃。

所述后处理包括：用水和乙酸乙酯稀释，萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并萃取后的有机相并用饱和氯化钠洗涤，再加无水硫酸镁干燥，分离。

所述取代包括被烷基、烷氧基、羧烷基、烷酰基、酮基、烷胺基、卤原子或硝基所取代。在一些实施例中，所述取代包括被甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、羧甲基、乙酰基、酮基、甲胺基、氯原子或硝基所取代。

所述杂环或杂芳环的杂原子可以为氮原子、氧原子或硫原子。

在一些实施例中，所述R

在一些实施例中，所述R

在一些实施例中，所述R

在一些实施例中，所述R

在一些实施例中，所述R

在一些实施例中，所述R

其中，

在一些实施例中，所述式II所示化合物包括选自以下结构：

第二方面，本发明提供一种光敏剂和钴肟复合物在制备吡啶类化合物中的应用。

一种光敏剂和钴肟复合物在制备吡啶类化合物中的应用，所述光敏剂包括选自第一方面所述光敏剂的结构中的至少一种；所述钴肟复合物包括选自第一方面所述所述钴肟复合物中的结构中的至少一种。

有益效果

相比现有技术，本发明具有以下技术效果：

(1)基于可持续化学的发展理念，本发明采用光敏剂和钴肟复合物作为催化剂制备吡啶类化合物，具有安全、温和、高效和经济的有益效果。同时，钴肟复合物催化剂对水、氧不敏感，对反应要求不高，可大大降低操作难度。

术语定义

除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：

本发明中，如“化合物I”和“式I所示化合物”的表述，表示的是同一个化合物。

本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。

本发明中，“trace”表示产率小于3％。

本发明中，化学式中的虚线“---”，表示的是氢键、范德华力等非共价键。

“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，C

“烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp

“芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。

涉及烷基、芳基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”例如“取代的C

本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中描述的那些杂环：Paquette，Leo A.：Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章：The Chemistry of Heterocyclic Compounds，ASeries of Monographs^(John Wiley&Sons，New York，1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括羰基的任何取代基取代的杂环。

杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、酚黄素基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛纤酰基和双-四氢呋喃基。

“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、引哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。

每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“R”或“R

本发明中，各试剂简称与其对应的中文名称如下表所示。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1：光敏剂的筛选

在10mL的Schlenk管中加入25.2mg化合物a(0.1mmol，1eq)和15.4mg化合物b(0.2mmol，2eq)，2.3ul CH

表1：光敏剂的筛选结果

取所得化合物2检测其氢谱和质谱，结果为：

氢谱：

质谱：HR-MS(ESI)calcd for C

实施例2：钴肟复合物的筛选

按实施例1所述方法，并将光敏剂和钴肟复合物替换为表2所示光敏剂和钴肟复合物，光敏剂和钴肟复合物的投料摩尔量分别与实施例1的光敏剂和钴肟复合物相同，其余操作同实施例1所述方法；制备化合物2，所得化合物2的产率如表2所示。

表2：钴肟复合物的筛选结果

取所得化合物2检测其氢谱和质谱，结果与实施例1所示氢谱和质谱相同。

实施例3：氨源的筛选

按实施例1所述方法，并将化合物b、光敏剂和钴肟复合物替换为表3所示氨源、光敏剂和钴肟复合物，氨源、光敏剂和钴肟复合物的投料摩尔量分别与实施例1的化合物b、光敏剂和钴肟复合物相同，其余操作同实施例1所述方法；制备化合物2，所得化合物2的产率如表3所示。

表3：氨源的筛选结果

实施例4：溶剂的筛选

按实施例1所述方法，并将无水乙腈、光敏剂和钴肟复合物替换为表4所示溶剂、光敏剂和钴肟复合物，溶剂的加入体积与实施例1的无水乙腈相同，光敏剂和钴肟复合物的投料摩尔量分别与实施例1的光敏剂和钴肟复合物相同，其余操作同实施例1所述方法；制备化合物2，所得化合物2的产率如表4所示。

表4：溶剂的筛选结果

实施例5：碱的筛选

按实施例1所述方法，并将三乙烯二胺、光敏剂和钴肟复合物替换为表5所示碱、光敏剂和钴肟复合物，碱、光敏剂和钴肟复合物的投料摩尔量分别与实施例1的碱、光敏剂和钴肟复合物相同，其余操作同实施例1所述方法；制备化合物2，所得化合物2的产率如表5所示。

表5：碱的筛选结果

实施例6：酸的筛选

按实施例1所述方法，并将三氟甲磺酸钪、光敏剂和钴肟复合物替换为表6所示酸、光敏剂和钴肟复合物，酸、光敏剂和钴肟复合物的投料摩尔量分别与实施例1的酸、光敏剂和钴肟复合物相同，其余操作同实施例1所述方法；制备化合物2，所得化合物2的产率如表6所示。

表6：酸的筛选结果

实施例7：条件控制试验

取25.2mg化合物a(0.1mmol，1eq)和化合物b(0.2mmol，2eq)，化合物b的投料量如表7所示，分别加入表7所述的酸和碱，所述酸和碱的投料摩尔量如实施例1所述；按表7加入光敏剂和钴肟复合物，抽真空并用氮气置换3次，在氮气流的保护下加入1.0mL无水乙腈，在25℃条件下，用30W蓝色LED灯(波长为420nm-475nm)照射24小时(编号3组不照射)，反应结束后，反应液用5mL水和10mL乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并萃取后的有机相，并用饱和食盐水清洗合并后的有机相，再用无水硫酸镁干燥，柱层析(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯体系)分离纯化，得到化合物2(白色固体)；所得化合物2的产率如表8所示。

表7：条件控制试验的各变量条件

表8：条件控制试验结果

实施例8：化合物1的制备

在10ml Schlenk管中加入12.8mg化合物67(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例9：化合物3的制备

在10ml Schlenk管中加入19.0mg化合物68(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例10：化合物66的制备

在10ml Schlenk管中加入24.4mg化合物69(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例11：化合物6的制备

在10ml Schlenk管中加入23.0mg化合物70(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例12：化合物4的制备

在10ml Schlenk管中加入32.8mg化合物71(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例13：化合物5的制备

在10ml Schlenk管中加入18.2mg化合物72(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例14：化合物7的制备

在10ml Schlenk管中加入34.2mg化合物73(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例15：化合物8的制备

在10ml Schlenk管中加入35.6mg化合物74(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例16：化合物9的制备

在10ml Schlenk管中加入35.4mg化合物75(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例17：化合物10的制备

在10ml Schlenk管中加入34.0mg化合物76(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例18：化合物11的制备

在10ml Schlenk管中加入40.4mg化合物77(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例19：化合物12的制备

在10ml Schlenk管中加入32.4mg化合物78(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例20：化合物13的制备

在10ml Schlenk管中加入35.6mg化合物79(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例21：化合物14的制备

在10ml Schlenk管中加入37.8mg化合物80(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例22：化合物15的制备

在10ml Schlenk管中加入42.2mg化合物81(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例23：化合物16的制备

在10ml Schlenk管中加入33.1mg化合物82(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例24：化合物17的制备

在10ml Schlenk管中加入37.2mg化合物83(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例25：化合物18的制备

在10ml Schlenk管中加入32.9mg化合物84(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例26：化合物19的制备

在10ml Schlenk管中加入33.0mg化合物85(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例27：化合物20的制备

在10ml Schlenk管中加入33.4mg化合物86(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例28：化合物22的制备

在10ml Schlenk管中加入32.5mg化合物87(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例29：化合物25的制备

在10ml Schlenk管中加入35.7mg化合物88(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例30：化合物26的制备

在10ml Schlenk管中加入40.5mg化合物89(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例31：化合物27的制备

在10ml Schlenk管中加入34.1mg化合物90(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例32：化合物28的制备

在10ml Schlenk管中加入30.9mg化合物91(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例33：化合物30的制备

在10ml Schlenk管中加入25.4mg化合物92(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例34：化合物33的制备

在10ml Schlenk管中加入35.6mg化合物93(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例35：化合物35的制备

在10ml Schlenk管中加入38.6mg化合物94(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例36：化合物37的制备

在10ml Schlenk管中加入33.1mg化合物95(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例37：化合物39的制备

在10ml Schlenk管中加入32.0mg化合物96(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例38：化合物43的制备

在10ml Schlenk管中加入34.4mg化合物97(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例39：化合物54的制备

在10ml Schlenk管中加入41.5mg化合物98(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例40：化合物60的制备

在10ml Schlenk管中加入36.3mg化合物99(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

实施例41：化合物65的制备

在10ml Schlenk管中加入53.9mg化合物100(0.1mmol，1equiv.)，[Ir(ppy)

HR-MS(ESI)calcd for C

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。