作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物及包含其的药物组合物

摘要

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其药物用途及其制备方法。本发明的新化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，且在预防或治疗HDAC6相关疾病方面有效，所述疾病包括传染病；赘生物；内分泌病；营养及代谢疾病；心理及行为障碍；神经系统疾病；眼及眼附件疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病；及畸形或变形，或染色体畸变。

说明书

【技术领域】

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺(homophthalimide)衍生化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，其在制备药物中的用途，包含其的药物组合物，使用该组合物的治疗方法，及其制备方法。

【现有技术】

在细胞中，诸如乙酰化的翻译后修饰在生物过程中心充当极重要的调节模块，还受到多种酶的严格控制。作为构成染色质的核心蛋白，组蛋白以轴形式起作用，DNA卷绕在其周围，因此有助于DNA缩合。而且，组蛋白的乙酰化及脱乙酰化之间的平衡对基因表达起着非常重要的作用。

作为从构成染色质的组蛋白蛋白质的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，已知组蛋白脱乙酰酶(HDAC)与基因沉默相关，且诱导细胞周期阻滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞凋亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，据报导，HDAC酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性及激活体内癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞自行凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。

就人类而言，已知18种HDAC且根据与酵母HDAC的同源性将其分为四类。在此情况下，使用锌作为辅因子的十一种HDAC可分成三类：第I类(HDAC1、2、3、8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV类(HDAC11)。此外，七种第III类HDAC(SIRT 1-7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。

各种HDAC抑制剂当前处于临床前或临床开发阶段，但迄今仅已知非选择性HDAC抑制剂为抗癌剂。伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)已获批作为皮肤T细胞淋巴瘤的治疗剂，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已获批作为多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下会产生副作用，诸如疲劳、恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报导，所述副作用是由对第I类HDAC的抑制引起。归因于副作用等，非选择性HDAC抑制剂已在除抗癌剂以外的其他领域中受到药物研发限制(Witt等人,Cancer Letters 277(2009)8.21)。

同时，据报导，第II类HDAC的选择性抑制不会表现出在抑制第I类HDAC时出现的毒性。在开发选择性HDAC抑制剂的情况下，将有可能解决由对HDAC的非选择性抑制引起的副作用，诸如毒性等。因此，有机会开发选择性HDAC抑制剂作为各种疾病的有效治疗剂(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。

已知HDAC6(一种第IIb类HDAC)主要存在于细胞质中且含有微管蛋白，从而参与多种非组蛋白底物(HSP90、皮层肌动蛋白(cortactin)等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，其中C端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白蛋白质作为底物，且因此在各种疾病中起重要作用，所述疾病诸如癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病、神经退行性病症等(Santo等人,Blood 2012 119:2579-2589；Vishwakarma等人,InternationalImmunopharmacology2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。

各种HDAC抑制剂共同具有的结构特征由封端基团(cap group)、连接子及锌结合基团(ZBG)构成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员通过对封端基团及连接子的结构修饰来进行关于酶的抑制活性及选择性的研究。在所述基团以外，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性方面起更重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。

大部分所述锌结合基团包含异羟肟酸(hydroxamic acid)或苯甲酰胺，其中异羟肟酸衍生物表现出较强HDAC抑制作用，但具有较低生物利用度及严重的脱靶活性(off-target activity)问题。苯甲酰胺含有苯胺，因此具有苯甲酰胺可能在体内产生毒代谢物的问题(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,online publication)。

因此，与具有副作用的非选择性抑制剂不同，需要开发选择性HDAC6抑制剂，该选择性HDAC6抑制剂含有具有改善的生物利用度的锌结合基团，同时不引起副作用，以便治疗癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病、神经退行性病症等。

[现有技术参考文献]

(专利文献1)国际专利公开案第WO 2011/091213号(2011年7月28公开)：ACY-1215

(专利文献2)国际专利公开案第WO 2011/011186号(2011年1月27日公开)：Tubastatin

(专利文献3)国际专利公开案第WO 2013/052110号(2013年4月11日公开)：Sloan-K

(专利文献4)国际专利公开案第WO 2013/041407号(2013年3月28日公开)：Cellzome

(专利文献5)国际专利公开案第WO 2013/134467号(2013年9月12日公开)：Kozi

(专利文献6)国际专利公开案第WO 2013/008162号(2013年1月17日公开)：Novartis

(专利文献7)国际专利公开案第WO 2013/080120号(2013年6月6日公开)：Novartis

(专利文献8)国际专利公开案第WO 2013/066835号(2013年5月10日公开)：Tempero

(专利文献9)国际专利公开案第WO 2013/066838号(2013年5月10日公开)：Tempero

(专利文献10)国际专利公开案第WO 2013/066833号(2013年5月10日公开)：Tempero

(专利文献11)国际专利公开案第WO 2013/066839号(2013年5月10日公开)：Tempero

【发明详述】

技术问题

本发明的目的为提供具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的为提供一种制备1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。

本发明的又一目的为提供一种药物组合物，其包含具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的为提供一种用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物，其包含1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述疾病包括癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经系统疾病或神经退行性病症。

本发明的另一目的为提供一种预防或治疗HDAC6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的为提供一种选择性抑制HDAC6的方法，其通过向包括人类的哺乳动物给药1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

本发明的又一目的为提供1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的用途。

本发明的又一目的为提供1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物中的用途。

技术方案

本发明人已发现具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物，且已将其用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病，从而完成本发明。

1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物

本发明提供由以下化学式I表示的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

[化学式I]

其中，

X

其中当X

R

R

{其中，所述含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烷基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烯基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、

R

其中R

R

R

R

R

R

R

R

{其中，-C

R

K为O或S，

Y为CR

R

R

R

{其中，-C

R

卤素为F、Cl、Br或I，且

n为0或1。

在本说明书中，用于定义本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的术语如下。

在本发明中，术语“取代”意指键合至化合物的碳原子的氢原子被另一取代基替换，且被取代的位置不限于特定位置，只要氢原子被取代即可，亦即取代基可被取代的位置。若存在两个或更多个取代，则两个或更多个取代基可彼此相同或不同。

在本发明中，术语“卤素”表示卤素基团的元素且包括例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

在本发明中，除非另外规定，否则术语“烷基”是指具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和烃。

在本发明中，除非另外规定，否则术语“卤代烷基”意指键合至具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和烃的至少一个氢原子被卤素取代。

在本发明中，术语“杂环烷基”意指含有一至三个选自N、O或S的杂原子的环状饱和烃。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、吗啉基(morpholidinyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷酮基及噻唑烷酮基。

在本发明中，术语“杂环烯基”包含至少一个双键且意指含有一至三个选自N、O或S的杂原子的环状不饱和烃。杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶基、二氢呋喃基及2,5-二氢-1H-吡咯基。

在本发明中，术语“杂芳基”意指含有一至三个选自N、O或S的杂原子的杂环芳族基团。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基。

在本发明中，术语“环烷基”意指含有指定数目的碳原子的环状饱和烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

在本发明中，除非另外规定，否则术语“卤代环烷基”意指键合至含有指定数目的碳原子的环状饱和烃的至少一个氢原子被卤素取代。

在本发明中，术语“环烯基”意指由指定数目的碳原子构成且包含至少一个双键的环状不饱和烃。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。

在本发明中，术语“单键”意指对应位点中不存在原子。举例而言，若Y为X-Y-Z结构中的单键，则X及Z直接连接以形成X-Z结构。

在本发明中，在所述取代基中，

在本发明中，

根据本发明的一个实施方案方面，提供有由以上化学式I表示的化合物，其中：

X

其中R

R

R

{其中，所述含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烷基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烯基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、

R

其中R

R

R

R

R

R

R

R

{其中，-C

R

K为O或S，

Y为CR

R

{其中，-C

R

R

{其中，-C

R

卤素为F、Cl、Br或I，且

n为0或1。

此外，根据本发明的一个具体实施方案方面，提供由以上化学式I表示的化合物，其中：

X

R

R

R

{其中，所述含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烷基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烯基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、

R

其中R

R

R

R

R

R

{其中R

K为O，

Y为CR

R

R

{其中，-C

R

卤素为F或Br，且

n为0或1。

根据本发明的一个更具体的实施方案方面，提供由以上化学式I表示的化合物，其中：

X

R

R

R

{其中，所述含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烷基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环烯基、含有一至三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、

R

其中R

R

R

R

R

R

{其中R

K为O，

Y为CR

R

R

{其中，-C

R

卤素为F或Br，且

n为0或1。

根据本发明的一个具体实施方案方面，由以上化学式I表示的化合物可为由以下化学式I-1表示的化合物：

[化学式I-1]

其中

X

本发明提供由以下化学式II表示的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

[化学式II]

其中，

A、X

根据本发明的一个具体实施方案方面，提供由以上化学式II表示的化合物，其中：

X

R

R

R

K为O，

Y为NR

R

{其中，-C

卤素为F，且

n为1。

根据本发明的一个具体实施方案方面，由以上化学式II表示的化合物可为由以下化学式II-1表示的化合物：

[化学式II-1]

其中，

X

本发明提供下表1中所描述的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

[表1]

本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物可含有至少一个不对称碳，因此可以其外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体(旋光异构体)、非对映异构体混合物及各非对映异构体的形式存在。立体异构体可通过根据相关技术拆分(例如柱层析、HPLC等)来分离。或者，本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物的各立体异构体可通过使用通常已知的一系列光学纯的起始物质及/或试剂而立体特异性合成。

在本发明中，术语“药学上可接受”意指生理上可接受且在向人类给药时通常不会引起诸如胃肠紊乱及眩晕的过敏反应或与其类似的其他反应的盐，且术语“盐”意指根据常规方法制备为由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐的盐，且用于制备药学上可接受的盐的方法一般为本领域技术人员所已知。药学上可接受的盐包括例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐等，但本发明中意指的盐的类型不限于所列的盐。在本发明中，优选的盐包括盐酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、溴酸盐、顺丁烯二酸盐、磷酸盐、硫酸盐及酒石酸盐。

制备1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物的方法

本发明提供一种制备1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法。

在本发明中，制备1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的优选方法与反应式1至14中所示的方法相同，并且甚至以对本领域技术人员来说显而易见的水平修改的制备方法亦包括在内。

[反应式1]

在以上反应式1中，A、X

以上[反应式1]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-1-1的化合物与化学式1-1-2或化学式1-1-3的化合物反应，以制备具有1,3,4-噁二唑结构的化学式1-1-4的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括1、2、12、65等。

[反应式2]

在以上反应式2中，A、X

以上[反应式2]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-2-1的化合物进行与化学式1-2-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-2-3的化合物，随后进行水解反应以制备化学式1-2-4的化合物。此后，化学式1-2-4的化合物与尿素反应，以制备化学式1-2-5的化合物，随后进行与化学式1-1-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-2-6的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括3、4、5、106、107等。

[反应式3]

在以上反应式3中，A、X

以上[反应式3]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-2-1的化合物进行与化学式1-3-1的化合物的取代反应，以制备化学式1-3-2的化合物，随后进行水解反应以制备化学式1-3-3的化合物。此后，化学式1-3-3的化合物与尿素反应，以制备化学式1-3-4的化合物，随后进行与化学式1-1-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-3-5的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括6、7、8、23、51、152等。

[反应式4]

在以上反应式4中，A、X

以上[反应式4]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-4-1的化合物与化学式1-4-2的化合物反应，以制备化学式1-4-3的化合物，随后进行与化学式1-4-4的化合物的取代反应，以制备化学式1-4-5的化合物。此后，化学式1-4-5的化合物与氢氧化钾反应以制备化学式1-4-6的化合物，随后进行与化学式1-3-1的化合物的取代反应，以制备化学式1-4-7的化合物。化学式1-4-7的化合物与盐酸水溶液反应以制备化学式1-4-8的化合物，随后进行与化学式1-1-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-4-9的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括9、10、11、13、66、86、97等。

[反应式5]

在以上反应式5中，A、X

以上[反应式5]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-5-1的化合物(在[反应式4]中制备并向其添加保护基)进行与化学式1-1-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-5-2的化合物，随后自其脱除保护基，以制备化学式1-5-3的化合物14、67及类似化合物。此后，使化学式1-5-3的化合物进行与化学式1-3-1的化合物的取代反应，以制备化学式1-5-4的化合物。

此外，化学式1-5-3的化合物进行与向其添加了保护基的化学式1-5-5的化合物的取代反应，以制备化学式1-5-6的化合物，随后自其中脱除保护基以制备化学式1-5-7的化合物。此后，用化学式1-5-8的化合物进行还原胺化反应以制备化学式1-5-9的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括15、16、17、18、19、20、21、22、70、71、72、73等。

[反应式6]

在以上反应式6中，A、X

以上[反应式6]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-6-1的化合物进行与化学式1-6-2的化合物的C-N偶联(Buchwald反应)，以制备化学式1-6-3的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括24、27、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、52、56、57、58、117、153等。

[反应式7]

在以上反应式7中，A、X

以上[反应式7]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-6-1的化合物进行与具有保护基的化学式1-7-1的化合物的C-N偶联(Buchwald反应)，以制备化学式1-7-2的化合物25、79等。此后，自其中脱除保护基以制备化学式1-7-3的化合物，且用化学式1-5-8的化合物进行还原胺化反应及酰化反应，以制备化学式1-7-4的化合物26、30、80、81、136、141、142、147、148、149、150等。

[反应式8]

在以上反应式8中，A、X

以上[反应式8]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-6-1的化合物进行与具有保护基的化学式1-8-1的化合物的C-C偶联(铃木反应(Suzukireaction))，以制备化学式1-8-2的化合物41、53、120、154等。进行还原反应以制备化学式1-8-3的化合物，随后自其中脱除保护基以制备化学式1-8-4的化合物122等。此后，将化学式1-5-8的化合物添加至化学式1-8-4的化合物中，并经受还原胺化反应以制备化学式1-8-5的化合物。

此外，自化学式1-8-2的化合物脱除保护基以制备化学式1-8-6的化合物，随后进行还原胺化反应及酰化反应以制备化学式1-8-7的化合物42、43、124、155以等。此后，用化学式1-8-7的化合物进行还原反应以制备化学式1-8-5的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括44、54、55、59、60、61、62、63、64、68、69、127、128、134、135、143、144、145、146、151、156等。

[反应式9]

在以上反应式9中，A、X

以上[反应式9]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且使化学式1-6-1的化合物进行与化学式1-9-1的化合物的C-C偶联(铃木反应)，以制备化学式1-9-2的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括74、82、83、84、85、93、94、95、96、98、99、100、101、102、103、104、105、108、109、110、111、112、113、114、115等。

[反应式10]

在以上反应式10中，A、X

以上[反应式10]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-4-1的化合物进行与化学式1-10-1的化合物的反应以制备化学式1-10-2的化合物，随后进行环化反应以制备化学式1-10-3的化合物。此后，用化学式1-1-2的化合物进行取代反应以制备化学式1-10-4的化合物75、77、78等。

[反应式11]

在以上反应式11中，A、X

以上[反应式11]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且化学式1-10-3的化合物进行与化学式1-11-1的化合物的取代反应，以制备化学式1-11-2的化合物，随后进行与肼的反应以制备化学式1-11-3的化合物，随后进行与二氟乙酸酐的反应以制备化学式1-11-4的化合物76等。

[反应式12]

在以上反应式12中，A、X

以上[反应式12]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且使化学式1-10-4的化合物进行与化学式1-9-1的化合物的C-C偶联(铃木反应)，以制备化学式1-12-1的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括87、88、89、90、91、92等。

[反应式13]

在以上反应式13中，A、X

以上[反应式13]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且使化学式1-3-2的化合物进行与具有保护基的化学式1-7-1的化合物的C-N偶联(Buchwald反应)，以制备化学式1-13-1的化合物，随后进行水解反应以制备化学式1-13-2的化合物。此后，化学式1-13-2的化合物与尿素反应以制备化学式1-13-3的化合物，随后进行与化学式1-1-2的化合物的取代反应，以制备化学式1-13-4的化合物116等。此外，自化学式1-13-4的化合物脱除保护基以制备化学式1-13-5的化合物，随后进行还原胺化反应及取代反应以制备化学式1-13-7的化合物。

在本发明中，根据以上反应式制备的化合物包括118、119、129、130、131、132、133、137、138、139、140等。

[反应式14]

在以上反应式14中，A、X

以上[反应式14]显示具有杂环结构的1,3,4-噁二唑化合物的合成方法，且使化学式1-3-5的化合物进行与化学式1-14-1的化合物的C-C偶联(铃木反应)，以制备化学式1-14-2的化合物121等。此后，用化学式1-14-2的化合物进行氧化反应以制备化学式1-14-3的化合物123等，随后使用2,2,2-三氟乙酰胺来制备化学式1-14-3的化合物125等。此后，自其脱除三氟乙酰基取代基以制备化学式1-14-5的化合物126等。

1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物的药物用途

本发明提供一种1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物用途。

根据本发明的一个实施方案方面，提供一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物组合物，其包含由下式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。

[化学式I]

以上化学式I与上文所定义的相同。

根据本发明的一个实施方案方面，提供一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物组合物，其包含由下式II表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效组分。

[化学式II]

以上化学式II与上文所定义的相同。

本发明的药物组合物选择性抑制组蛋白脱乙酰酶6，从而表现出在预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病方面的显著效果。

在本发明中，组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病包括选自以下的至少一种：传染病；赘生物；内分泌病；营养及代谢疾病；心理及行为障碍；神经系统疾病；眼及眼附件疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨胳系统及结缔组织疾病；以及畸形或变形及染色体畸变。

所述药学上可接受的盐与本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物的药学上可接受的盐中所描述的相同。

对于给药，除本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外，本发明的药物组合物可进一步包含至少一种类型的药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可使用以下：生理盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一种组分的混合物，必要时，亦可与添加其他常规添加剂(诸如抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂等)一起使用。此外，可以以另外向其中添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂的方式将此类药物组合物配制成可注射剂型(诸如水溶液剂、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可为贴剂、液体及溶液剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。这些制剂可根据本领域用于配制的常规方法或公开于Remington'sPharmaceutical Science(最近版本),Mack Publishing Company,Easton PA中的方法来制备，且这些组合物可根据各疾病或组分配制成多种制剂。

本发明的组合物可根据预期方法口服或肠胃外给药(例如，经静脉内、皮下、腹膜内或局部施用)，其中其剂量视患者的体重、年龄、性别、健康状况及饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重程度等而在其范围内变化。本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的日剂量可为约1至1000mg/kg，优选为5至100mg/kg，且可一天一次或通过分开化合物的日剂量而一天数次给药。

除本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以外，该本发明的药物组合物可进一步包含至少一种有效组分，所述有效组分表现出与其相同或类似的药物效应。

本发明提供一种预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法，其包括给药治疗有效量的本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在本发明中，术语“治疗有效量”是指本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病中有效的量。

在本发明中，术语“预防”意指疾病、病症或病状的出现延迟。若疾病、病症或病状的出现延迟持续预期时段，则预防可视为完全的。

在本发明中，术语“治疗”意指部分或完全减少、改善、缓解、抑制或延迟特定疾病、病症及/或病状的出现、降低其严重程度或减少其至少一种症状或特征的出现。

本发明的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法不仅包括在症状表现之前治疗疾病本身，还通过给药本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物抑制或避免症状。在管理疾病方面，某一活性组分的预防剂量或治疗剂量可视疾病或病状的性质及严重程度及给药活性组分的途径而变化。其剂量及频率可视个别患者的年龄、体重及反应而变化。本领域技术人员可以自然地考虑此类因素而容易地选择适合的剂量及用法。此外，预防或治疗本发明的组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的方法可进一步包括给药有助于治疗疾病的治疗有效量的额外的活性剂，以及本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物，其中额外的活性剂可表现出与本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物一起的协同作用或辅助作用。

本发明亦提供一种本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的用途。

本发明亦提供本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的药物中的用途。为了制备药物，可将本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物与可接受的辅剂、稀释剂、载体等混合，且可与其他活性剂一起制备成复合制剂，由此具有协同作用。

此外，本发明提供一种通过向包括人类的哺乳动物给药本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐来选择性抑制HDAC6的方法。

在本发明中，术语“包括人类的哺乳动物”意指诸如猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等的哺乳动物，特别包括人类。

在本发明中，术语“抑制”意指减轻或阻碍给定状态、症状、病症或疾病，或显著降低生物过程的生物活性或基础活性。

若不彼此矛盾，则本发明的用途、组合物及治疗方法中所提及的事项同样适用。

有益效果

根据本发明，1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可选择性抑制HDAC6，因此具有预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6活性相关疾病的显著优异效果。

本发明的最佳实施方式

在下文中，会通过以下实施例及实验例更详细地描述本发明。然而，仅出于说明本发明的目的而提供以下实施例等，因此本发明的范围不限于此。

合成化合物1，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

[步骤1]合成化合物1

在80℃下将1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(potassium 1,3-dioxoisoindoline-2-ide)(0.100g，0.540mmol)及2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.157g，0.540mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将乙酸乙酯(20mL)及己烷(10mL)加入至所得浓缩物中，，滤出沉淀的固体，随后用己烷洗涤随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.160g，83.2％)。

合成化合物2，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)异吲哚啉-1,3-二酮

[步骤1]合成化合物2

在80℃下将1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(0.100g，0.540mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.166g，0.540mmol)及碳酸钾(0.112g，0.810mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物3，2'-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成2-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯甲酸甲酯

在0℃下将2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(3.000g，14.409mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.441g，36.021mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1,3-二溴丙烷(2.909g，14.409mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌8小时。将水倒入所得反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成2-(1-羧基环丁基)苯甲酸

在室温下将步骤1中制备的2-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯甲酸甲酯(2.220g，8.942mmol)及氢氧化钠(3.576g，89.415mmol)溶解于甲醇(25mL)/水(25mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(1.900g，96.5％，白色固体)。

[步骤3]合成1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

将步骤2中所制备的2-(1-羧基环丁基)苯甲酸(0.820g，3.724mmol)混合于二氯苯(10mL)中，随后用微波照射，随后在175℃下加热1小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.660g，88.1％)。

[步骤4]合成化合物3

在80℃下将步骤3中所制备的1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150g，0.745mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.229g，0.745mmol)及碳酸钾(0.206g，1.491mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物4，2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成化合物4

在80℃下将1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150g，0.745mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.216g，0.745mmol)及碳酸钾(0.206g，1.491mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物5，2'-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成化合物5

在80℃下将1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.150g，0.745mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.215g，0.745mmol)及碳酸钾(0.206g，1.491mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液2小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物6，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯

在0℃下将2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(3.270g，15.705mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.884g，47.116mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将碘甲烷(2.933mL，47.116mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸

在室温下将步骤1中所制备的2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.000g，12.697mmol)及氢氧化锂(3.041g，126.973mmol)溶解于甲醇(15mL)/水(15mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时。将1N盐酸水溶液倒入所得反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(2.500g，94.6％)。

[步骤3]合成4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

将步骤2中所制备的2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(2.500g，12.007mmol)混合于1,2-二氯苯(10mL)中，随后用微波辐射，随后在175℃下加热1小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(1.700g，74.8％)。

[步骤4]合成化合物6

将步骤3中所制备的4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.529mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.153g，0.529mmol)及碳酸钾(0.146g，1.057mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后在80℃下搅拌所得溶液2小时，随后在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物7，2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物7

在80℃下将4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200g，1.057mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.325g，1.057mmol)及碳酸钾(0.292g，2.114mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物8，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物8

在80℃下将4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200g，1.057mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.307g，1.057mmol)及碳酸钾(0.292g，2.114mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物9，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺

在室温下将2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(15.300g，93.790mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(8.232g，112.548mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，1.146g，9.379mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液。将水(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用水洗涤，随后干燥，获得呈淡棕色固体形式的标题化合物(9.500g，52.7％)。

[步骤2]合成(2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯

在室温下将步骤1中所制备的2-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺(9.500g，49.412mmol)、氯甲酸甲酯(7.003g，74.118mmol)及氢氧化钠(1.00M溶液，98.825mL，98.825mmol)溶解于1,4-二噁烷(50mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液3小时。将1M盐酸水溶液(100mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用水洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(8.700g，70.3％)。

[步骤3]合成3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在80℃下将步骤2中所制备的(2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(8.400g，33.560mmol)及氢氧化钾(18.829g，335.597mmol)溶解于乙醇(100mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将2M盐酸水溶液(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用水洗涤，随后干燥，获得呈米色固体形式的标题化合物(6.000g，81.9％)。

[步骤4]合成3-(叔丁基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在0℃下将步骤3中所制备的3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.000g，13.745mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.374g，34.363mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(3.037g，16.494mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤5]合成1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐

在室温下将步骤4中所制备的3-(叔丁基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.700g，5.160mmol)与盐酸(4.00M溶液于二噁烷中，12.901mL，51.603mmol)混合在一起，其后在回流下加热所得混合物12小时并冷却至室温。此后，在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(1.500g，93.8％，白色固体)。

[步骤6]合成化合物9

在80℃下将步骤5中所制备的1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.180g，0.581mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.219g，0.755mmol)及碳酸钾(0.161g，1.162mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌30小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物10，3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物10

在80℃下将1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.200g，0.646mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.258g，0.839mmol)及碳酸钾(0.178g，1.291mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌30小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物11，3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物11

在80℃下将1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.190g，0.613mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.230g，0.797mmol)及碳酸钾(0.170g，1.227mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌30小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物12，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物12

在80℃下将4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.200g，1.057mmol)、2-(2-(溴甲基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.308g，1.057mmol)及碳酸钾(0.219g，1.586mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物13，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在0℃下将3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.800g，12.829mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.026g，25.657mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.210g，14.112mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在室温下将步骤1中所制备的3-(叔丁基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.400g，10.047mmol)与盐酸(6.00M溶液于H

[步骤3]合成化合物13

在80℃下将步骤2中所制备的1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.250g，7.970mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(3.006g，10.361mmol)及碳酸钾(2.203g，15.940mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物14，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物14

在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.000g，2.035mmol)及硝酸铈铵(3.347g，6.104mmol)溶解于乙腈(10mL)/水(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.680g，90.0％)。

合成化合物15，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.680g，1.831mmol)、4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.645g，2.198mmol)及碳酸钾(0.506g，3.663mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在室温下将步骤1中所制备的4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.500g，0.879mmol)及三氟乙酸(0.337mL，4.397mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.200g，48.5％，黄色油状物)。

[步骤3]合成化合物15

在室温下将步骤2中所制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.213mmol)、甲醛(0.013g，0.427mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.427mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物16，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物16

在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.213mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.025mL，0.427mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.090g，0.427mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物17，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物17

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.112g，0.808mmol)及碳酸钾(0.112g，0.808mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物18，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物18

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、碘甲烷(0.050mL，0.808mmol)及碳酸钾(0.112g，0.808mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物19，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物19

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(0.096g，0.606mmol)及碳酸钾(0.195g，1.414mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物20，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-吗啉基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物20

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.113g，0.606mmol)及碳酸钾(0.195g，1.414mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物21，1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物21

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、1-(2-溴乙基)-1H-吡唑(0.106g，0.606mmol)及碳酸钾(0.112g，0.808mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物22，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物22

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.404mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙烷-1-胺盐酸盐(0.087g，0.606mmol)及碳酸钾(0.195g，1.414mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物23，6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成4-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯

在0℃下将4-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(9.500g，33.088mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，3.970g，99.265mmol)添加至所得溶液中并搅拌30分钟。将碘甲烷(6.180mL，99.265mmol)缓慢添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌12小时。将1N盐酸水溶液(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(7.290g，69.9％)。

[步骤2]合成4-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸

在100℃下将步骤1中所制备的4-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(7.290g，23.131mmol)及氢氧化钾(12.978g，231.311mmol)溶解于甲醇(30mL)/水(60mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(6.000g，90.3％，白色固体)。

[步骤3]合成6-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

将步骤2中所制备的4-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(7.460g，25.983mmol)及尿素(1.717g，28.581mmol)混合于氯苯(30mL)中，随后用微波照射，随后在150℃下加热45分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈黄色固体形式的标题化合物(5.500g，79.0％)。

[步骤4]合成化合物23

在80℃下将步骤3中所制备的6-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.400g，5.222mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.272g，7.833mmol)及碳酸钾(1.443g，10.443mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物24，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-吗啉基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物24

在65℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.470g，0.985mmol)、吗啉(0.170mL，1.970mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.057g，0.098mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物25，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物25

在65℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.893g，1.871mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.046g，5.613mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.108g，0.187mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物26，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物26

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、1-异丙基哌嗪(0.060g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物27，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物27

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、哌啶(0.040g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物28，6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物28

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、氮杂环丁烷(0.027g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物29，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.515mmol)及三氟乙酸(0.394mL，5.149mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌5小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.300g，97.7％，黄色油状物)。

[步骤2]合成化合物29

将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.178g，0.298mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30分钟，随后将甲醛(0.018g，0.597mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.126g，0.597mmol)添加至其中，并在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物30，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物30

将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.182g，0.305mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.053mL，0.305mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30分钟，随后将氧杂环丁-3-酮(0.044g，0.610mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.610mmol)添加至其中，并在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物31，(S)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物31

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.054g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物32，(R)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物32

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.054g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物33，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物33

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(0.093g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物34，6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物34

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(0.060g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物35，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物35

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.068g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物36，6-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物36

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、1-(叔丁基)哌嗪(0.067g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物37，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物37

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(0.060g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物38，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物38

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.048g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物39，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物39

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、1-乙基哌嗪(0.054g，0.471mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物40，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物40

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(0.031g，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.018g，0.031mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物41，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物41

在90℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.700g，1.467mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.544g，1.760mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl

合成化合物42，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.450g，0.776mmol)及三氟乙酸(0.595mL，7.764mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌2小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.460g，99.8％，棕色油状物)。

[步骤2]合成化合物42

在室温下将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.337mmol)、甲醛(0.020g，0.674mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.337mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.143g，0.674mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物43，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-(氧杂环丁-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物43

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.337mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.049g，0.674mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.059mL，0.337mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.143g，0.674mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物44，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物44

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.050g，0.101mmol)溶解于甲醇(5ml)中，其后10％-Pd/C(5mg)缓慢添加至其中，并在相同温度下在接合至其上的氢气球的存在下搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下在无固体的情况下自所得滤液移除溶剂。随后，所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物45，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-戊基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物45

合成化合物46，6-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物46

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、1-环己基哌嗪(0.053g，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.012g，0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物47，6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物47

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、1-环丙基哌嗪(0.040g，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.012g，0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物48，6-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物48

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、1-(环己基甲基)哌嗪(0.057g，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.012g，0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物49，6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物49

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.041g，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.012g，0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物50，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物50

合成化合物51，7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成5-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯

在0℃下将5-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(6.260g，21.803mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后将氢化钠(60.00％，2.616g，65.410mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌30分钟。将碘甲烷(4.072mL，65.410mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成5-溴-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸

在100℃下将步骤1中所制备的5-溴-2-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.300g，16.817mmol)及氢氧化钾(9.435g，168.169mmol)溶解于甲醇(30mL)/水(60mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(4.800g，99.4％，白色固体)。

[步骤3]合成7-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤4]合成化合物51

在80℃下将步骤3中所制备的7-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(4.480g，16.710mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(7.270g，25.064mmol)及碳酸钾(4.619g，33.419mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物52，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-吗啉基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物52

在80℃下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、吗啉(0.027mL，0.314mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，0.012g，0.021mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物53，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物53

在80℃下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.000g，2.095mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.777g，2.514mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl

合成化合物54，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.490g，0.845mmol)溶解于甲醇(10mL)中，其后将10％-Pd/C(50mg)缓慢添加至其中，并在相同温度下在接合至其上的氢气球的存在下搅拌12小时。所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.480g，97.6％，无色油状物)。

[步骤2]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将步骤1中所制备的4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.488g，0.839mmol)及三氟乙酸(0.642mL，8.390mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌2小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.490g，98.1％，黄色油状物)。

[步骤3]合成化合物54

在室温下将步骤2中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.150g，0.252mmol)、甲醛(0.015g，0.504mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.044mL，0.252mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.107g，0.504mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物55，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物55

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.150g，0.252mmol)、氧杂环丁-3-酮(0.036g，0.504mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.044mL，0.252mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.107g，0.504mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物56，1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺

[步骤1]合成化合物56

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、N-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.030g，0.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物57，1-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺

[步骤1]合成化合物57

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(0.040g，0.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物58，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-((1S,4S)-5-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物58

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、(1S,4S)-2-(甲磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.045g，0.210mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物59，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.340g，2.304mmol)及三氟乙酸(1.764mL，23.039mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(1.300g，94.7％，棕色油状物)。

[步骤2]合成化合物59

将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.336mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30小时，随后将乙醛(0.030g，0.672mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.672mmol)添加至其中，并在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物60，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物60

将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.336mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30小时，随后将丙酮(0.039g，0.672mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.672mmol)添加至其中，并在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物61，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物61

将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.336mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30小时，随后将氧杂环丁-3-酮(0.048g，0.672mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.672mmol)添加至其中，并在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物62，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物62

合成化合物63，6-(1-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物63

将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.336mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30小时，随后将2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-酮(0.075g，0.672mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.672mmol)添加至其中，随后在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物64，6-(1-环丁基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物64

将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.336mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.336mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在室温下搅拌30小时，随后将环丁酮(0.047g，0.672mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.672mmol)添加至其中，随后在相同温度下进一步搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物65，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑

在室温下将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(3.000g，10.342mmol)及叠氮化钠(1.009g，15.513mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(2.310g，88.6％，白色固体)。

[步骤2]合成(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺

在室温下将步骤1中所制备的2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.500g，5.948mmol)溶解于甲醇(20mL)中，其后将10％-Pd/C(100mg)缓慢添加至其中，并在相同温度下在接合至其上的氢气球的存在下搅拌12小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下自所得滤液移除溶剂，随后所得产物不经额外纯化工艺即使用(1.300g，96.6％，棕色固体)。

[步骤3]合成化合物65

在100℃下将步骤2中所制备的(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲胺(1.235g，5.458mmol)及异色烯-1,3-二酮(isochromene-1,3-dione)(0.590g，3.639mmol)溶解于甲苯(10mL)中，其后在相同温度下搅拌所得溶液12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物66，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-N-(叔丁基)-5-氟苯甲酰胺

在室温下将6-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(5.000g，27.606mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(2.423g，33.127mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.337g，2.761mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成(2-(叔丁基氨甲酰基)-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯

[步骤3]合成3-(叔丁基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在80℃下将步骤2中所制备的(2-(叔丁基氨甲酰基)-4-氟苯基)氨基甲酸甲酯(2.570g，9.579mmol)及氢氧化钾(5.374g，95.792mmol)溶解于乙醇(50mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水(10mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(1.520g，67.2％)。

[步骤4]合成3-(叔丁基)-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在0℃下将步骤3中所制备的3-(叔丁基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.520g，6.434mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，其后将氢化钠(60.00％，0.386g，9.651mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.310g，8.364mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤5]合成6-氟-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在100℃下将步骤4中所制备的3-(叔丁基)-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.660g，4.658mmol)及盐酸(4.00M溶液于二噁烷中，23.288mL，93.154mmol)混合在一起，其后所得反应混合物在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水(10mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(1.250g，89.4％)。

[步骤6]合成化合物66

合成化合物67，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物67

在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.600g，3.141mmol)及硝酸铈铵(5.165g，9.422mmol)溶解于乙腈(20mL)/水(20mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈黄色固体形式的标题化合物(0.900g，73.6％)。

合成化合物68，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物68

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.120g，0.202mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后将乙醛(0.018g，0.403mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.403mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物69，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-异丙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物69

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.120g，0.202mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后将丙酮(0.030mL，0.403mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.085g，0.403mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物70，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物70

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.257mmol)、碘甲烷(0.032mL，0.514mmol)及碳酸钾(0.071g，0.514mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物71，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物71

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.257mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶(0.076g，0.514mmol)及碳酸钾(0.124g，0.899mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物72，4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物72

在80℃下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.283g，0.727mmol)、4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.427g，1.454mmol)及碳酸钾(0.201g，1.454mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物73，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将4-((3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.166g，0.283mmol)及三氟乙酸(0.217mL，2.830mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌3小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.160g，94.2％，棕色油状物)。

[步骤2]合成化合物73

在室温下将步骤1中所制备的3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.160g，0.266mmol)、甲醛(0.016g，0.533mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.113g，0.533mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.266mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物74，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物74

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.053g，0.471mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl

合成化合物75，1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺

在80℃下将2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(10.000g，61.301mmol)、2-甲氧基乙烷-1-胺(4.604g，61.301mmol)及三乙胺(8.544mL，61.301mmol)溶解于乙醇(50mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在室温下将步骤1中所制备的2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(1.500g，7.723mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.252g，7.723mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤3]合成化合物75

在0℃下将步骤2中所制备的3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.454mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.027g，0.681mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.131g，0.454mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物76，1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酸甲酯

在0℃下将3-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.300g，1.362mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.109g，2.724mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将6-(溴甲基)烟酸甲酯(0.313g，1.362mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酰肼

在80℃下将步骤1中所制备的6-((3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)烟酸甲酯(0.090g，0.244mmol)及单水合肼(0.237mL，4.873mmol)溶解于乙醇(20mL)中，其后将所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.090g，100.0％，白色固体)。

[步骤3]合成化合物76

合成化合物77，1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-N-苯乙基苯甲酰胺

在室温下将2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(3.000g，18.390mmol)、2-苯基乙烷-1-胺(2.674g，22.068mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.225g，1.839mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成(2-(苯乙基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯

在室温下将步骤1中所制备的2-氨基-N-苯乙基苯甲酰胺(4.000g，16.645mmol)、氯甲酸甲酯(1.887g，19.974mmol)及氢氧化钠(1.00M溶液于H

[步骤3]合成3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤4]合成化合物77

在0℃下将步骤3中所制备的3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.150g，0.563mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.034g，0.845mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.196g，0.676mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物78，1,3-双((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物78

将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.060g，0.162mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.052g，0.178mmol)及碳酸钾(0.045g，0.323mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在50℃下搅拌18小时，随后在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物79，7-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物79

合成化合物80，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将7-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(0.230g，0.378mmol)及三氟乙酸(0.289mL，3.779mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.220g，93.5％，棕色油状物)。

[步骤2]合成化合物80

在室温下将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.100g，0.161mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.028mL，0.161mmol)、甲醛(0.010g，0.321mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g，0.321mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物81，6-(4-乙酰基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物81

合成化合物82，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-溴-6-(羧基甲基)苯甲酸

在-78℃下将二异丙胺(27.691mL，186.003mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，其后将正丁基锂(2.50M溶液，74.401mL，186.003mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌1小时，随后在室温下搅拌10分钟。在-78℃下将2-溴-6-甲基苯甲酸(10.000g，46.501mmol)及碳酸二甲酯(7.830mL，93.002mmol)添加至反应混合物中，在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。将1N盐酸水溶液添加至水性溶液层中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸镁脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(7.700g，63.9％，黄色油状物)。

[步骤2]合成2-溴-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯

在室温下将步骤1中所制备的2-溴-6-(羧基甲基)苯甲酸(7.700g，29.723mmol)、硫酸二甲酯(11.247g，89.169mmol)及碳酸钾(12.324g，89.169mmol)溶解于1,4-二噁烷(150ml)中，其后所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸镁脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(8.500g，99.6％，黄色油状物)。

[步骤3]合成2-溴-6-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯

[步骤4]合成2-溴-6-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸

在室温下将步骤3中所制备的2-溴-6-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯甲酸甲酯(3.600g，11.423mmol)及氢氧化钾(6.409g，114.228mmol)溶解于甲醇(15mL)/水(30mL)中，其后所得溶液在回流下加热18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液置于所得浓缩物中并搅拌，滤出沉淀固体，随后用水洗涤随后干燥，获得呈淡黄色固体形式的标题化合物(3.250g，90.3％)。

[步骤5]合成8-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

在室温下将步骤4中所制备的2-溴-6-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(3.250g，11.320mmol)及尿素(0.680g，11.320mmol)混合于1,2-二氯苯(20mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在150℃下加热45分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，其后所得过滤物在-10℃下与己烷再结晶且过滤，从而获得固体。随后用己烷洗涤固体并干燥，获得呈淡黄色固体形式的标题化合物(2.670g，88.0％)。

[步骤6]合成8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

在室温下将步骤5中所制备的8-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(2.000g，7.460mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.380g，8.206mmol)、碳酸钾(3.093g，22.379mmol)及碘化钾(0.124g，0.746mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸镁脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤7]合成化合物82

合成化合物83，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-吗啉基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物83

在室温下将化合物82的步骤6中所制备的8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.068g，0.142mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物84，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物84

在室温下将化合物82的步骤6中所制备的8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.046g，0.377mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物85，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(吡啶-3-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物85

在室温下将化合物82的步骤6中所制备的8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.046g，0.377mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物86，6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-5-溴-N-(叔丁基)苯甲酰胺

在室温下将6-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(8.000g，33.054mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(2.901g，39.665mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.404g，3.305mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(5.500g，61.4％)。

[步骤2]合成(4-溴-2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯

在室温下将步骤1中所制备的2-氨基-5-溴-N-(叔丁基)苯甲酰胺(4.300g，15.858mmol)、氯甲酸甲酯(1.498g，15.858mmol)及N,N-二异丙基乙胺(4.143mL，23.787mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤3]合成6-溴-3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在80℃下将步骤2中所制备的(4-溴-2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(2.280g，6.926mmol)及氢氧化钾(3.886g，69.261mmol)溶解于乙醇(20mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌12小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将盐酸(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(1.830g，88.9％)。

[步骤4]合成6-溴-3-(叔丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在0℃下将步骤3中所制备的6-溴-3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.830g，6.159mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后将氢化钠(60.00％，0.369g，9.238mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将碘甲烷(0.575mL，9.238mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤5]合成6-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在100℃下将步骤4中所制备的6-溴-3-(叔丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.300g，4.178mmol)及盐酸(6.00M溶液于H

[步骤6]合成化合物86

在45℃下将步骤5中所制备的6-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.980g，3.842mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.226g，4.226mmol)及碳酸钾(1.062g，7.684mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

LRMS(ES)m/z 465.4(M

合成化合物87，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物87

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.036g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物88，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-3-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物88

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.036g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物89，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物89

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.045g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物90，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物90

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.045g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物91，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-(吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物91

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.040g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物92，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物92

将6-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.040g，0.323mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II，0.014g，0.022mmol)及碳酸铯(0.105g，0.323mmol)混合于1,4-二噁烷(9mL)/水(3mL)中，其后所得混合物用微波照射，随后在100℃下加热20分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物93，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物93

在室温下将化合物82的步骤6中所制备的8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.078g，0.377mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物94，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物94

在室温下将化合物82的步骤6中所制备的8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.058g，0.377mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物95，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物95

合成化合物96，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物96

在室温下将8-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.150g，0.314mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.053g，0.377mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物97，7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成2-氨基-4-溴-N-(叔丁基)苯甲酰胺

在室温下将7-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(10.000g，41.317mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(3.626g，49.581mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.505g，4.132mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(7.700g，68.7％)。

[步骤2]合成(5-溴-2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯

在室温下将步骤1中所制备的2-氨基-4-溴-N-(叔丁基)苯甲酰胺(7.700g，28.397mmol)、氯甲酸甲酯(2.683g，28.397mmol)及N,N-二异丙基乙胺(7.419mL，42.595mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤3]合成7-溴-3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在80℃下将步骤2中所制备的(5-溴-2-(叔丁基氨甲酰基)苯基)氨基甲酸甲酯(3.720g，11.300mmol)及氢氧化钾(6.340g，113.005mmol)溶解于乙醇(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(2.000g，59.6％，棕色油状物)。

[步骤4]合成7-溴-3-(叔丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在0℃下将步骤3中所制备的7-溴-3-(叔丁基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.000g，6.731mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将碘甲烷(0.629mL，10.096mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将氢化钠(60.00％，0.404g，10.096mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤5]合成7-溴-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在100℃下将步骤4中所制备的7-溴-3-(叔丁基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.000g，6.427mmol)及盐酸(6.00M溶液于H

[步骤6]合成化合物97

合成化合物98，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-2-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物98

将化合物97的步骤6中所制备的7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.036g，0.323mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物99，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2-氟苯基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物99

将化合物97的步骤6中所制备的7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.045g，0.323mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物100，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物100

合成化合物101，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物101

将化合物97的步骤6中所制备的7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.100g，0.215mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.040g，0.323mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物102，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物102

将化合物97的步骤6中所制备的6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.035g，0.314mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物103，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2-氟苯基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物103

将化合物97的步骤6中所制备的6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.044g，0.314mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物104，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(吡啶-3-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物104

将化合物97的步骤6中所制备的6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.039g，0.314mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物105，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物105

将化合物97的步骤6中所制备的6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.039g，0.314mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物106，6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯甲酸甲酯

在0℃下将4-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(2.500g，8.707mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.045g，26.122mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1,3-二溴丙烷(1.758g，8.707mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成4-溴-2-(1-羧基环丁基)苯甲酸

在80℃下将步骤1中所制备的4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)环丁基)苯甲酸甲酯(1.100g，3.362mmol)及氢氧化钾(1.886g，33.622mmol)溶解于甲醇(10mL)/水(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将1N盐酸水溶液(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.840g，83.5％)。

[步骤3]合成6'-溴-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

将步骤2中所制备的4-溴-2-(1-羧基环丁基)苯甲酸(0.840g，2.808mmol)及尿素(0.186g，3.089mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后用微波照射，随后在150℃下加热45分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.700g，89.0％)。

[步骤4]合成化合物106

在90℃下将步骤3中所制备的6'-溴-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.500g，1.785mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.518g，1.785mmol)及碳酸钾(0.370g，2.677mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物107，6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[环己烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)环己基)苯甲酸甲酯

在0℃下将4-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(2.500g，8.707mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，其后将氢化钠(60.00％，1.045g，26.122mmol)添加至所得溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。将1,5-二溴戊烷(2.002g，8.707mmol)添加至反应混合物中，并在室温下进一步搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤2]合成4-溴-2-(1-羧基环己基)苯甲酸

在80℃下将步骤1中所制备的4-溴-2-(1-(甲氧基羰基)环己基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.815mmol)及氢氧化钾(1.579g，28.151mmol)溶解于甲醇(10mL)/水(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将1N盐酸水溶液(20mL)置于反应混合物中并搅拌，其后过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.894g，97.1％)。

[步骤3]合成6'-溴-1'H-螺[环己烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

将步骤2中所制备的4-溴-2-(1-羧基环己基)苯甲酸(0.890g，2.720mmol)及尿素(0.180g，2.992mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后用微波照射，随后在150℃下加热45分钟，随后通过将温度降低至室温来结束反应。过滤沉淀的固体，随后用己烷洗涤，随后干燥，获得呈白色固体形式的标题化合物(0.347g，41.4％)。

[步骤4]合成化合物107

在90℃下将步骤3中所制备的6'-溴-1'H-螺[环己烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.370g，1.201mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.348g，1.201mmol)及碳酸钾(0.249g，1.801mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物108，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3-氟苯基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物108

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.035g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物109，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2-氟苯基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物109

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.035g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物110，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物110

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.031g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物111，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(吡啶-3-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物111

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.031g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物112，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-3-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物112

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.028g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物113，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物113

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.028g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物114，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(5-甲基呋喃-2-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物114

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.052g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物115，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1H-吲哚-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物115

在室温下将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.210mmol)、(1H-吲哚-4-基)硼酸(0.040g，0.251mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物116，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

[步骤2]合成5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸

在80℃下将步骤1中所制备的4-(4-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-3-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.000g，4.756mmol)及氢氧化钾(2.668g，47.561mmol)溶解于甲醇(30mL)/水(30mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将1N盐酸水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(1.500g，80.4％，白色固体)。

[步骤3]合成4-(4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将步骤2中所制备的5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-羧基丙烷-2-基)苯甲酸(1.500g，3.822mmol)及尿素(0.253g，4.204mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后所得溶液在150℃下搅拌18小时，随后在相同温度下进一步搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤4]合成化合物116

在90℃下将步骤3中所制备的4-(4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.420g，1.125mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.359g，1.237mmol)及碳酸钾(0.311g，2.249mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物117，2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6'-(4-乙基哌嗪-1-基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮

[步骤1]合成化合物117

在100℃下将化合物106的步骤4中所制备的6'-溴-2'-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1',3'(2'H)-二酮(0.138g，0.282mmol)、1-乙基哌嗪(0.064g，0.564mmol)、乙酸钯(II，0.006g，0.028mmol)、2-双环已基膦-2‘,6’-二异丙氧基联苯(ruphos)(0.013g，0.028mmol)及碳酸钾(0.230g，0.705mmol)溶解于甲苯(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物118，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.400g，0.687mmol)及三氟乙酸(0.526mL，6.866mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.400g，97.7％，黄色油状物)。

[步骤2]合成化合物118

在室温下将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.335mmol)、甲醛(0.020g，0.671mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.671mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.058mL，0.335mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物119，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物119

合成化合物120，4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物120

将7-溴-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.729g，1.570mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.728g，2.356mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物121，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物121

将7-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.000g，2.095mmol)、2-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.711g，3.143mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物122，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物122

在室温下将4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.720g，1.271mmol)及三氟乙酸(0.973mL，12.708mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.700g，94.9％，白色固体)。

LRMS(ES)m/z 467.3(M

合成化合物123，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-氧化-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物123

在0℃下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.730g，1.470mmol)及3-氯过苯甲酸(77.00％，0.329g，1.470mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌1小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物124，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-异丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

[步骤1]合成化合物124

在室温下将3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.450g，0.775mmol)、丙酮(0.090g，1.550mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.329g，1.550mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.135mL，0.775mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物125，N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-氧化-3,6-二氢-2H-1λ

[步骤1]合成化合物125

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-氧化-3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.157g，0.306mmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(0.069g，0.613mmol)、二乙酸碘苯(iodobenzenediacetate)(0.148g，0.459mmol)、氧化镁(0.049g，1.225mmol)及乙酸铑(II)二聚体(0.014g，0.031mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物126，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,6-四氢-1λ

[步骤1]合成化合物126

在室温下将N-(4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-氧化-3,6-二氢-2H-1λ

合成化合物127，7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物127

在0℃下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)及三乙胺(0.058mL，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后将乙酸酐(0.029mL，0.312mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物128，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物128

在0℃下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)及三乙胺(0.058mL，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后将甲磺酰氯(0.024mL，0.312mmol)添加至所得溶液中并在室温下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物129，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物129

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.116g，0.240mmol)、乙醛(0.021g，0.481mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.102g，0.481mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物130，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-丙基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物130

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、丙醛(0.024g，0.415mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物131，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-异丁基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物131

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、异丁醛(0.030g，0.415mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物132，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-异戊基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物132

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、3-甲基丁醛(0.036g，0.415mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物133，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物133

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.130g，0.269mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.081g，0.350mmol)及碳酸钾(0.074g，0.539mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物134，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物134

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)、2-羟基乙酸(0.032g，0.415mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.158g，0.415mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.181mL，1.038mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物135，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物135

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.072g，0.312mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.109mL，0.623mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和氯化钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物136，6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成4-溴-2-(3-(甲氧基羰基)戊烷-3-基)苯甲酸甲酯

[步骤2]合成4-溴-2-(3-羧基戊烷-3-基)苯甲酸

在室温下将步骤1中所制备的4-溴-2-(3-(甲氧基羰基)戊烷-3-基)苯甲酸甲酯(2.800g，8.158mmol)及氢氧化钾(4.577g，81.580mmol)溶解于甲醇(25mL)/水(50mL)中，其后所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将1N盐酸水溶液倒入所得反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸镁脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(2.550g，99.2％，白色固体)。

[步骤3]合成6-溴-4,4-二乙基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

在室温下将步骤2中所制备的4-溴-2-(3-羧基戊烷-3-基)苯甲酸(2.550g，8.091mmol)及尿素(0.486g，8.091mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，其后所得溶液在150℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤4]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺

在室温下将步骤3中所制备的6-溴-4,4-二乙基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.300g，1.013mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.353g，1.216mmol)、碳酸钾(0.420g，3.039mmol)及碘化钾(0.017g，0.101mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，其后所得溶液在100℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

[步骤5]合成化合物136

在室温下将步骤4中所制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(0.100g，0.198mmol)、1-乙酰基哌嗪(0.028mL，0.237mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物137，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物137

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(0.071g，0.269mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物138，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2,2-二氟丙基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物138

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯(0.057g，0.249mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物139，6-(4-(2,2-二氟丁基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物139

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟丁酯(0.065g，0.269mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物140，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物140

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、三氟甲磺酸2,2,3,3,4,4,4-七氟丁酯(0.089g，0.269mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物141，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物141

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.063g，0.269mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物142，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基-6-(4-乙基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物142

在室温下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二乙基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.198mmol)、1-乙基哌嗪(0.027g，0.237mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物143，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-丙基哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物143

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)及丙醛(0.018g，0.312mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物144，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-异丁基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物144

合成化合物145，7-(1-环丁基哌啶-4-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物145

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)及环丁酮(0.016g，0.228mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.066g，0.312mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物146，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物146

在室温下将N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟苯胺(0.500g，1.482mmol)及二氢呋喃-3(2H)-酮(0.191g，2.224mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，其后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.628g，2.965mmol)添加至所得溶液中并在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，其后用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物147，6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物147

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、丁醛(0.030g，0.415mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物148，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物148

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、丙醛(0.016g，0.269mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物149，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(4-异丁基哌嗪-1-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物149

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、异丁醛(0.019g，0.269mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物150，6-(4-(4,4-二氟环己基)哌嗪-1-基)-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物150

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.207mmol)、4,4-二氟环己烷-1-酮(0.036g，0.269mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物151，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物151

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-7-(哌啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.208mmol)、1-氯-2-甲氧基乙烷(0.028mL，0.312mmol)及碳酸钾(0.057g，0.415mmol)溶解于乙腈(4mL)中，其后所得溶液在80℃下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将水倒入所得浓缩物中，并用二氯甲烷进行萃取，随后通过塑料过滤器过滤以自其移除固体残余物及水性溶液层，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物152，6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物152

在80℃下将6-溴-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(1.700g，6.341mmol)、2-(2-(溴甲基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.399g，8.243mmol)及碳酸钾(1.753g，12.681mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时，随后通过将温度降低至室温来结束反应。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物153，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物153

在80℃下将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.100g，0.209mmol)、1-甲基哌嗪(0.047mL，0.418mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

合成化合物154，4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯

[步骤1]合成化合物154

将6-溴-2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.800g，1.673mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.672g，2.175mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dtbpf)Cl

合成化合物155，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

在室温下将4-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.381g，0.656mmol)及三氟乙酸(0.503mL，6.562mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌5个小时。在减压下自反应混合物移除溶剂，其后将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所得浓缩物中，随后用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得产物不经额外纯化工艺即使用(0.241g，76.4％，黄色油状物)。

[步骤2]合成化合物155

在室温下将步骤1中所制备的2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-4,4-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.241g，0.502mmol)、乙醛(0.056mL，1.003mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.213g，1.003mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，其后所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，并用二氯甲烷进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，随后用无水硫酸钠脱水，随后过滤，随后在减压下浓缩。所得浓缩物通过柱层析(SiO

合成化合物156，2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮

[步骤1]合成化合物156

在室温下将2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,4-二甲基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(0.125g，0.246mmol)溶解于甲醇(10mL)中，其后将10％-Pd/C(10mg)缓慢添加至其中，并在相同温度下在接合至其上的氢气球的存在下搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤以自其移除固体，其后在减压下在无固体的情况下自所得滤液移除溶剂。随后，所得浓缩物通过柱层析(SiO

测量及分析本发明化合物的活性的方案

<实施例1>HDAC酶活性抑制的鉴别(体外)

选择性HDAC6抑制剂对于HDAC1抑制的选择性至关重要，所述HDAC1抑制为引起副作用的原因，因此鉴别出HDAC1/6酶选择性及细胞选择性(HDAC1：组蛋白乙酰化/HDAC6：微管蛋白乙酰化)。

1.实验方法

通过使用HDAC1荧光药物发现检测试剂盒(Enzolifesciences：BML-AK511)及HDAC6人重组(Calbiochem:382180)来测量测试物质的HDAC酶抑制能力。对于HDAC1分析，以100、1000及10000nM的浓度处理样品。对于HDAC6分析，以0.1、1、10、100及1000nM的浓度处理样品。在以上样品处理之后，反应在37℃下持续60分钟，随后用显影剂处理，随后在37℃下经受反应30分钟，其后通过使用FlexStatin3(分子装置)来测量荧光强度(Ex 390、Em460)。

2.实验结果

其结果显示于下表2中。

[表2]HDAC酶活性抑制的测试结果

如上表2中所描述，根据测试HDAC1及HDAC6活性抑制的结果，可理解本发明的1,3,4-噁二唑高邻苯二甲酰亚胺衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐不仅表现出优异的HDAC6抑制活性，还表现出相对于HDAC1对HDAC6的优异的选择性抑制活性。