用替司他赛治疗CNS肿瘤的方法

摘要

本公开提供了用于治疗患有中枢神经系统癌症的患者的方法，所述中枢神经系统癌症例如原发性癌症转移的癌症，所述方法包括向患者给予替司他赛和卡培他滨。

说明书

相关申请交叉引用

本专利申请要求2018年10月17日提交的美国临时专利申请号62/746,926和2019年2月27日提交的美国临时专利申请号62/811,181的优先权益，各申请通过引用以其整体并入本文

发明背景

患有癌性中枢神经系统(CNS)肿瘤的人的男性5年生存率为34%，女性为36%。CNS肿瘤经常通过人体其它地方的其它癌症扩散或转移到大脑的转移而发生。在成年人中，继发性(转移性)CNS肿瘤比原发性CNS肿瘤(起源于CNS本身或接近它的组织)常见得多。尽管任何癌症都可以扩散到大脑，但最常见的两种扩散类型为乳腺癌和肺癌。

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，每年估计有210万诊断新病例。在欧洲，估计每年诊断出523,000个新病例，且每年约有138,000名妇女死于这种疾病，这使其成为女性癌症死亡的主因。在美国(U.S.)，估计每年诊断出269,000个新病例，且每年约有41,000名妇女死于这种疾病，这使其成为女性癌症死亡的第二主因。

乳腺癌是一种包括多种分子亚型的异质性疾病，通常根据受体状态分成临床亚型。在标准临床实践中评估的受体包括雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(统称为激素受体(HR))及人表皮生长因子受体2(HER2)。乳腺癌通常根据这些受体的存在与否分类。乳腺癌的最常见形式为HER2阴性和HR阳性，约占新诊断病例的64%。HER2阳性乳腺癌和缺乏所有三种受体的三阴性乳腺癌(TNBC)较少见，分别约占乳腺癌的13%和11%。

通常根据肿瘤的大小、肿瘤是否有浸润性、癌是否在淋巴结中以及癌是否已经扩散(转移)到乳房以外的身体其它部位来给乳腺癌分期(0-IV期)，身体其它部位最常见的是骨骼、肺、肝或大脑。患有局部晚期或转移性乳腺癌(LA/MBC)的妇女的预后仍然很差；转移性疾病的5年生存率约为22%，使这成为持续且高度未满足的医疗需求的领域。CNS转移的存在和/或发展通常会使包括LA/MBC在内的癌症患者的结果变得更坏。因此，需要用于治疗CNS转移的新方法。

发明概述

替司他赛是一种新型、高效的口服紫杉烷。紫杉烷类是广泛用于各种癌症的已确定的一类抗癌剂，包括乳腺癌。与其它紫杉烷类一样，替司他赛的主要药理机制是稳定快速分裂细胞中的细胞微管形成(抑制微管蛋白解聚)，从而在细胞周期的G

•替司他赛是一种具有低药物负担的口服胶囊；

•替司他赛在人体内具有长(~8天)的血浆终末半衰期(t

• 替司他赛的制剂不包含聚氧乙基化蓖麻油或聚山梨酯80，已知会引起超敏反应的其它紫杉烷制剂中所含的增溶剂；并且

•在非临床研究中表明，替司他赛对有紫杉烷耐药性的肿瘤保持活性。

替司他赛保留了与已批准紫杉烷相同的紫杉烷核心，但增加了两个新的含氮官能团。替司他赛在化学上设计成：(1)基本上不被P-糖蛋白(P-gp)泵排出，目的是对有化疗耐药性的肿瘤细胞保持活性；(2)具有高口服生物利用率；(3)具有高溶解度；并且(4)在人体中具有长的t

在一些方面，本公开提供了一种治疗人类患者的CNS的癌症的方法，所述方法包括全身性给予治疗有效量的替司他赛(例如，在21天周期的第1天)。在某些实施方案中，所述方法进一步包括在21天周期的第1天开始经连续14个24小时时间段每天给予治疗有效量的卡培他滨(优选分成每日二剂量)。

发明详述

已发现替司他赛为脑渗透性，也就是说，它穿过血脑屏障。这一结果出乎预料，因为尚未发现其它的紫杉烷类(例如多西他赛和紫杉醇)对CNS转移有效。因此，与多西他赛和紫杉醇不同，替司他赛可方便地用于治疗CNS的肿瘤，例如脑肿瘤。以下显示替司他赛、多西他赛和紫杉醇的结构：

另外，替司他赛和卡培他滨可有效地用于联合治疗，如国际专利申请PCT/US18/35653中所述，所述申请通过引用以其整体并入本文。当如此使用时，与单独的卡培他滨相比，所述组合可提供更大的效力。例如，本文公开的方法可得到更长的无进展生存期、更长的生存期、更大的治疗响应、更长的响应持续时间和/或更好的疾病控制。在一些实施方案中，所述组合至少与单独给予卡培他滨一样有效(例如，经21天周期连续14天每天2,500mg/m

在一些方面，本公开提供了一种治疗人类患者的CNS的癌症的方法，所述方法包括全身性给予治疗有效量的替司他赛。在一些实施方案中，口服给予替司他赛。

在一些实施方案中，癌症包括转移性肿瘤，即CNS癌症源自位于患者体内其它地方的原发性癌症。在一些实施方案中，转移性肿瘤为选自乳腺癌或肺癌的原发性癌症的转移。

在一些实施方案中，转移性肿瘤为原发性乳腺癌的转移。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阳性。在一些实施方案中，患者先前已接受内分泌治疗。在一些实施方案中，乳腺癌为ER阳性。在一些实施方案中，乳腺癌为PR阳性。在一些实施方案中，乳腺癌为HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阳性和HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阴性和HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌为HER2阳性。

在一些实施方案中，转移性肿瘤为原发性肺癌的转移，例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌为NSCLC。在一些实施方案中，肺癌为小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌为鳞状组织学肺癌。在一些实施方案中，肺癌为非鳞状组织学肺癌。

在一些实施方案中，癌症包括原发性CNS肿瘤。在一些实施方案中，原发性CNS肿瘤为听神经瘤、星细胞瘤、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始神经外胚层或施万细胞瘤。

替司他赛可以任何合适的剂量并按合适的预定时间给予。在一些实施方案中，方法包括在21天周期的第1天给予替司他赛。在一些实施方案中，给予治疗有效量的替司他赛包括在21天周期的第1天给予18-31mg/m

可根据需要重复治疗周期。在一些实施方案中，方法包括重复21天周期至少一次。在一些实施方案中，方法包括重复21天周期，直至癌症进展或直至观察到不可接受的毒性。

替司他赛也可与其它合适的治疗剂联合给予，例如卡培他滨。在一些实施方案中，方法包括联合给予治疗有效量的替司他赛和治疗有效量的卡培他滨。在一些这样的实施方案中，当在21天周期的第1天给予替司他赛时，方法进一步包括在21天周期的第1天开始经连续14个24小时时间段每天给予卡培他滨。

可使用任何合适剂量的卡培他滨。当指定了卡培他滨的日剂量时，日剂量可分成多个较小的分开剂量，例如两个、三个、四个、五个、六个或更多个分开剂量。在一些优选的实施方案中，卡培他滨的日剂量分成两个分开剂量。当给予分开剂量时，日剂量方案可在第一天以部分剂量开始，而在最后一天以部分剂量结束，使得日剂量在一定数的24小时时间段递送，这可或可不对应日历日。因此，在本文中以总日剂量(即在一天或24小时时间段内给予的总量)或分开剂量(即合并满足总日剂量的在一天或24小时时间段过程中给予的各剂量)交替讨论卡培他滨的给药。

在一些实施方案中，卡培他滨以每天两次的时间间隔(即，每24小时时间段两次)给予一段时间，例如连续14个24小时时间段。在以下进一步描述的一些这样的实施方案中，第一个剂量的卡培他滨在第1天给予，后续剂量以每天两次的时间间隔给予，最后一个剂量在第15天给予。在以下进一步描述的其它这样的实施方案中，卡培他滨每天两次给予连续14个日历日(即，在第1-14天的每一天给予两个剂量的卡培他滨)。因此，在本文中对卡培他滨的“日剂量”数的引用是指对那个数的24小时时间段给予卡培他滨，并且包括对那个数的日历日给予卡培他滨。

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1-14天每天两次给予卡培他滨。在一些实施方案中，方法包括在21天周期的第1天开始以每天两次的时间间隔给予28个剂量的治疗有效量的卡培他滨。在一些实施方案中，方法包括在21天周期的第1天给予第一个剂量的卡培他滨，并在21天周期的第15天给予最后第28个剂量。在一些这样的实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1天的午后(例如，在晚上)给予第一个剂量的卡培他滨，并且在21天周期的第15天的午前(例如，在早上)给予最后第28个剂量。

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1天开始给予14个300-2,000mg/m

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1天开始以每天两次的时间间隔给予825mg/m

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1天开始给予14个1,750mg/m

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括以每天两次的时间间隔给予28个150-1,000mg/m

在一些实施方案中，给予治疗有效量的卡培他滨包括在21天周期的第1天以第一个剂量开始，并且在21天周期的第15天以第28个剂量结束，以每天两次的时间间隔给予28个150-1,000mg/m

在一些实施方案中，患者先前已用紫杉烷治疗。在一些实施方案中，患者先前已在新辅助或辅助环境中用紫杉烷治疗。在一些实施方案中，紫杉烷为紫杉醇、多西他赛或白蛋白结合的(nab)紫杉醇。在一些实施方案中，患者先前未用紫杉烷治疗。

在一些方面，本公开提供了一种治疗人类患者的CNS的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天给予替司他赛(例如，18-31mg/m

在一些方面，本公开提供了一种治疗人类患者的CNS的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天给予替司他赛(例如，18-31mg/m

在一些方面，本公开提供了一种治疗人类患者的CNS的癌症的方法，所述方法包括：在21天周期的第1天给予替司他赛(例如，18-31mg/m

在优选的实施方案中，卡培他滨的日剂量在其给予的当天分成两个剂量。因此，在一些实施方案中，给予卡培他滨包括在21天周期的第1-14天每天两次给予卡培他滨(例如，在21天周期的第1-14天每天两次给予卡培他滨825mg/m

在一些实施方案中，重复21天周期一次或多次，使得21天周期给予2、3、4、5或更多次。根据这些实施方案，如本文所述，在21天周期的每次反复中，在第1天给予替司他赛，并在第1-14天给予卡培他滨。或者，在21天周期的每次反复中，替司他赛可在第1天给予，而卡培他滨可在21天周期的第1天开始以每天两次的时间间隔作为28个剂量的卡培他滨(例如825mg/m

在一些实施方案中，方法进一步包括给予治疗有效量的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)的抑制剂，例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)或阿特珠单抗(atezolizumab)。在一些这样的实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂在21天周期的第1天给予。在一些这样的实施方案中，通过静脉输注给予抑制剂。在一些这样的实施方案中，静脉输注超过30分钟。在其它这样的实施方案中，静脉输注超过60分钟。

可使用任何合适剂量的PD-1或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，给予360mg纳武单抗，例如通过静脉输注，例如超过30分钟。在一些实施方案中，给予200mg派姆单抗，例如通过静脉输注，例如超过30分钟。在一些实施方案中，给予1,200mg阿特珠单抗，例如通过静脉输注，例如超过30分钟或超过60分钟。在一些这样的实施方案中，第一次输注阿特珠单抗超过60分钟，并且如果耐受，则超过30分钟进行所有随后的输注(例如，在后续21天周期的第1天后续输注阿特珠单抗)。

在一些实施方案中，对先前已用紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛或nab-紫杉醇)治疗的患者给予本文所述的联合治疗。在某些优选的实施方案中，对先前已在新辅助或辅助环境中用紫杉烷治疗的患者给予本文所述的联合治疗。在某些实施方案中，患者的癌症有紫杉烷耐药性(例如，癌症对至少一种紫杉烷的治疗有耐药性)。在某些实施方案中，癌症在先前的紫杉烷治疗中断后少于六个月复发。在某些实施方案中，癌症在先前的紫杉烷治疗中断后六至十二个月复发。在某些实施方案中，癌症在先前的紫杉烷治疗中断后十二个月或更长时间复发。

在一些实施方案中，原发性癌症为乳腺癌，例如MBC或LA/MBC。在一些实施方案中，乳腺癌为局部晚期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阳性，例如ER阳性或PR阳性。在一些实施方案中，患者先前已接受内分泌治疗。在一些实施方案中，乳腺癌为HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阳性和HER2阴性。在一些实施方案中，乳腺癌为HER2阳性。在一些实施方案中，乳腺癌为HR阴性(即ER阴性和PR阴性)和HER2阴性。

本文所用“抑制”疾病或病症的治疗剂是指这样的化合物，所述化合物在统计样本中相对于未治疗的对照样本减少所治疗的样本的疾病或病症的发生，或延迟发作，或相对于未治疗的对照样本减轻疾病或病症的一种或多种症状的严重程度。因此，癌症的抑制包括例如相对于未治疗的对照人群，减少接受预防性治疗的患者人群中可检测的癌性生长的数目，和/或相对于未治疗的对照人群，延迟经治疗人群中可检测的癌性生长的出现(例如，以统计学和/或临床上显著的量)。

术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗为本领域所公认，包括向宿主给予一种或多种主题组合物。如果在临床表现不良病症(例如宿主动物的疾病或其它不良状况)之前施药，则所述治疗为预防性(即，它保护宿主免于出现不良病症)；相反，如果在表现不良病症后施药，则所述治疗为治疗性(即旨在减轻、改善或稳定现有不良病症或其副作用)。

短语“治疗有效量”是指足以引起希望的治疗效果的化合物的浓度。

短语“联合施药”和“联合给予”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何形式的给予，使得第二种化合物在先前给予的治疗性化合物仍在体内治疗有效的同时给予(例如，两种化合物在患者中同时治疗有效，这可能包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在相同制剂或分开的制剂的中同时给予(即，基本上同时)或依次给予(即，一种化合物先给予，另一种化合物在以后的时间给予)。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、7天、14天或15天之内给予，或者其中不同的治疗化合物在彼此相同的治疗周期内给予。因此，接受这样的治疗的个体可得益于不同治疗化合物的组合作用。

术语“前药”旨在包括在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法包括一个或多个在生理条件下水解显示所需分子的选择部分。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性来转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)为本发明的优选前药。在某些实施方案中，可以用相应的合适前药代替以上表示的制剂中的一些或全部本发明的化合物(例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯存在，或者母体化合物中存在的羧酸作为酯存在)。

替司他赛为一种具有以下结构的紫杉烷：

替司他赛及其制备描述于美国专利号6,677,456，所述专利通过引用以其整体并入本文。替司他赛的各种晶体形式描述于美国专利号7,410,980，所述专利通过引用以其整体并入本文。

可用本发明的组合物和方法治疗需要的个体。在某些实施方案中，个体为人。在给予时，组合物或化合物优选作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物给予。药学上可接受的载体在本领域众所周知，并且包括例如水溶液，例如水或生理缓冲盐水；或其它溶剂或媒介物，例如二醇、甘油、油(例如橄榄油)或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类给予时，特别是用于侵入性给予途径(即，例如回避上皮屏障运输或扩散的注射或植入之类的途径)，水溶液无热原，或基本无热原。可选择辅料，例如以实现药剂的缓释或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以为剂量单位形式，例如片剂、胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重组的冻干剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可存在于透皮释药系统中(例如皮肤贴剂)。组合物也可存在于适合局部给予的溶液中，例如滴眼剂。

药学上可接受的载体可包含例如用于稳定化合物(例如本发明的化合物)、增加溶解度或增加吸收的生理上可接受的药剂。这样的生理学上可接受的药剂包括例如碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或辅剂。包括生理上可接受的药剂的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的给予途径。制剂或药物组合物可以为自乳化药物释放系统或自微乳化药物释放系统。药物组合物(制剂)也可以为脂质体或其它聚合物基质，它们可在其中掺入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体为相对简单地制备和给予的无毒、生理学上可接受的可代谢载体。

本文所用短语“药学上可接受的”是指在可靠医疗判断范围内，适合与人和动物的组织接触而没有过分毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理益/险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

本文所用短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、辅剂、溶剂或包囊材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，各载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)辅剂，例如可可脂和栓剂蜡；(九)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。

药物组合物(制剂)可通过多种给予途径中的任何一种给予给受试者，包括例如口服(例如，作为在水性或非水性溶液或混悬剂中的灌药、片剂、胶囊剂[包括粉末胶囊和明胶胶囊]、大丸剂、粉剂、颗粒剂或用于施加到舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或阴道(例如阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂)；肠胃外(包括例如作为无菌溶液或混悬剂肌内、静脉内、皮下或鞘内给予)；鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为贴到皮肤的贴剂)；和局部(例如，作为乳膏剂、软膏剂或涂到皮肤的喷雾剂或作为滴眼剂)。也可配制化合物用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。合适施药途径和适用的组合物的细节可发现于例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896及其中引用的专利。

所述制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过在药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量取决于正被治疗的宿主和特定的施药方式。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量一般将为产生治疗效果的化合物的量。通常，出于100%，该量将在活性成分的约1%至约99%的范围内，优选约5%至约70%，最优选约10%至约30%。

制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体或精细固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果必要，使产品成形，来制备制剂。

适用于口服的本发明的制剂可以为胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(使用调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂的形式、或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自包含预定量本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂给予。

为了制备用于口服的固体剂型(胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任何下列混合：(1)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)缓溶剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，例如改性和未改性的环糊精；及(11)着色剂。在胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇等的辅剂，也可在软和硬填充明胶胶囊中用类似类型的固体组合物作为填料。

片剂可任选利用一种或多种辅助成分通过压制或模压制成。可用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)或表面活性剂或分散剂制备压制的片剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。

可用衣料和壳(例如肠溶衣料和在药物配制领域熟知的其它衣料)任选获得或制备片剂和药物组合物的其它固体剂型，例如糖衣片、胶囊剂(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂。它们也可用例如提供所需释放分布的可变比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制，以提供其中活性成分的缓释或控释。它们可例如通过挡菌滤器过滤灭菌，或者通过以无菌固体组合物形式加入灭菌剂，组合物可直接在使用前溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质。这些组合物还可任选包含安慰剂，并且可以为使它们只或优先在胃肠道的某些部分任选以迟缓方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适合，活性成分也可以微囊化形式与一种或多种上述辅剂一起使用。

可用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重组的冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，液体剂型也可包含在本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸二乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地讲，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂之类的辅剂。

除了活性化合物外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。

用于直肠、阴道或尿道施药的药物组合物的制剂可作为栓剂存在，通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性辅剂或载体混合，可制备栓剂，辅剂或载体包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，它们在室温为固体，但在体温为液体，因此，会在直肠或阴道腔内融化，并释放活性化合物。

用于向口给予的药物组合物的制剂可作为漱口剂、口腔喷雾剂或口腔软膏剂存在。

作为替代或附加，可配制组合物用于通过导管、支架、金属丝或其它腔内装置输送。经由这样的装置输送尤其可用于输送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。

适用于阴道施药的制剂还包括包含在本领域已知合适的这样的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于局部或透皮施药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除了活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含辅剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除活性化合物外，粉剂和喷雾剂还可包含辅剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃(例如丁烷和丙烷)。

透皮贴剂有控制本发明的化合物输送到身体的另外的优点。通过使活性化合物溶解或分散于适合介质，可制备这样的剂型。也可用吸收促进剂增加化合物跨皮肤的通量。通过提供速率控制膜，或者在聚合物基质或凝胶中分散化合物，可控制这样的通量速率。

在本发明的范围内也涵盖眼科制剂、眼膏剂、粉剂、溶液剂等。示例性眼科制剂描述于美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074及美国专利号6,583,124，其内容通过引用并入本文中。如果需要，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与这样的液体相容。优选的施药途径为区域施药(例如局部施药，例如滴眼剂，或通过植入物施药)。

本文所用短语“肠胃外给予”和“肠胃外施药”是指肠部和局部施药以外的施药方式，通常通过注射，并且包括(没有限制)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内和胸骨内注射和输注。适用于肠胃外施药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮体或乳液，或无菌粉末，它们可在使用前重组成无菌可注射溶液或分散体，它们可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。

可在本发明的药物组合物中使用的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。通过例如使用包衣料(如卵磷脂)、保持所需的粒度(在分散体的情况下)及使用表面活性剂，可保持适合的流动性。

这些组合物也可包含辅剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，可保证抑制微生物作用。在组合物中包含等渗剂也可能合乎需要，如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的药剂，也可延长可注射药物剂型的吸收，如单硬脂酸铝和明胶。

在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可用具有不良水溶解性的结晶或非晶物质的悬浮液来实现。因此，药物的吸收速率取决于溶出速率，这又可取决于晶体大小和结晶型。或者，通过使药物在油媒介物中溶解或悬浮，延迟胃肠外施药剂型的吸收。

通过在生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯-聚乙交酯)中形成本发明化合物的微囊化基质，制备可注射贮库剂型。根据药物与聚合物之比和所用具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通过使药物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液，也可制备可注射贮库制剂。

为了用于本发明的方法，可以本身或作为包含例如0.1至99.5%(更优选0.5至90%)活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物给出活性化合物。

引入方法也可由可再充或可生物降解的装置提供。近年来已研发了各种缓释聚合物装置，并在体内测试了药物的控制输送，包括蛋白质生物药物。可用包括生物可降解和不可降解聚合物二者在内的多种生物相容聚合物(包括水凝胶)形成植入物，用于在特定的目标部位持续释放化合物。

可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得对于特定患者、组合物和施药方式有效实现所需治疗响应而对患者无毒的活性成分的量。

选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施药途径、施药时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、年龄、性别、体重、状况、一般健康状况以及所治疗患者的以前病史以及医疗技术中熟知的类似因素。

通常，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可作为在全天以适当的时间间隔分别给予的一、二、三、四、五、六或更多个亚剂量(或分开剂量)施药，任选以单位剂型。在本发明的优选实施方案中，活性化合物可以在其施药的当天每天一次或两次施药。

在某些实施方案中，本发明的方法可单独使用，或者所给予的化合物可与另一种类型的治疗剂联合使用。

本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐用于本发明的组合物和方法的用途。在某些实施方案中，所涵盖的本发明的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，所涵盖的本发明的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、二甲氨基乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)和锌盐。在某些实施方案中，所涵盖的本发明的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。在某些实施方案中，所涵盖的本发明的盐包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。

药学上可接受的酸加成盐也可作为各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。也可制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可来自结晶作用的溶剂，在制备或结晶溶剂中固有，或这样的溶剂的外来。

在组合物中也可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

实施例

通过参考以下实施例，将更容易地了解现在正一般性描述的本发明，包括这些实施例只是为了说明本发明的某些方面和实施方案，而无意限制本发明。

招募先前在新辅助或辅助环境中用紫杉烷治疗的HER2阴性、HR阳性LA/MBC患者，并随机分成两个治疗组之一。允许但不要求向CNS的已知转移。对患有CNS肿瘤转移的患者进行CNS肿瘤效力的另外分析。

给治疗的第1组患者在21天周期的第1天口服27mg/m

在21天周期的第1天开始，在第15天结束，用14个2,500mg/m

所述研究的主要终点为独立审查委员会裁定的无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观响应率和疾病控制率。CNS转移效力终点包括CNS客观响应率、CNS响应持续时间和CNS独立审查委员会裁定的CNS无进展生存期以及CNS总生存期。

将先前未对LA/MBC用化疗治疗的HER2阴性LA/MBC老年患者(≥65岁)分入一个治疗组，不用随机。纳入标准包括先前利用或未用CDK 4/6抑制剂的内分泌治疗，除非未指明内分泌治疗。允许但不要求已知的CNS转移。

在每个21天周期的第1天，用27mg/m

所述研究的主要终点为研究者用RECIST 1.1标准评估的客观响应率。次要终点包括研究者用RECIST 1.1标准评估的无进展生存期和总生存期。对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

招募先前未对LA或转移性疾病接受过化疗的三阴性LA/MBC的成年患者(≥18岁)，并随机分成三个治疗组。患者最近的活检必须为HR阴性。允许但不要求向CNS的已知转移。

给治疗的患者在每个21天周期的第1天口服27mg/m

所述研究的主要终点为研究者用RECIST 1.1标准评估的客观响应率。次要终点包括研究者用RECIST 1.1标准评估的无进展生存期和总生存期。对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

招募在新辅助、辅助或转移性环境中未接受紫杉烷(并且，如指示，内分泌治疗已进展)的HER2阴性、HR阳性的LA/MBC患者，分成单组。允许但不要求向CNS的已知转移。两个队列平行登记。

给第一队列的患者在每个21天周期的第1天口服27mg/m

设计第二队列收集关于替司他赛密集抽样方案的药代动力学数据(“PK”)，并研究替司他赛对卡培他滨及其活性代谢物5-氟尿嘧啶(5-FU)的潜在PK药物-药物作用。给队列2的患者1:1随机分组，以在第1周期的第1天接受单剂量的卡培他滨，降低的剂量水平为825mg/m

在第1个周期的第1天，在过夜禁食至少8小时后，给第2队列的所有患者口服早上单一剂量的替司他赛(27mg/m

随后，以第2天的早上剂量开始到在第1个周期的第14天晚上剂量，每天两次口服卡培他滨(825mg/m

以第2周期开始，给第二队列的所有患者在每个21天周期的第1天每21天口服27mg/m

主要终点为独立审查委员会裁定的客观响应率。次要终点包括独立审查委员会评估的响应持续时间、独立审查委员会评估的无进展生存期、独立审查委员会评估的疾病控制率和总生存期。由CNS独立审查委员会评估，通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间，在基线对具有CNS转移的患者测量对CNS转移的效力。

招募继发于任何组织学乳腺癌的CNS转移的患者。在每个21天周期的第1天，用替司他赛单一疗法治疗患者。治疗以21天周期持续，直至在患者中观察到疾病进展、不可接受的毒性或要中断治疗的其它决定为止。

对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

招募继发于任何组织学乳腺癌的CNS转移的患者。在21天周期的第1天用替司他赛治疗患者，并在21天周期的第1天开始经连续14个24小时时间段用14个1,650mg/m

对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

招募继发于任何组织学肺癌的CNS转移的患者。在每个21天周期的第1天，用替司他赛单一疗法治疗患者。治疗以21天周期持续，直至在患者中观察到疾病进展、不可接受的毒性或要中断治疗的其它决定为止。

对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

招募继发于任何组织学肺癌的CNS转移的患者。给治疗的患者在每个21天周期的第1天口服替司他赛，并加上PD-1或PD-L1抑制剂，例如，在每个21天周期的第1天静脉输注纳武单抗(360mg)30分钟；在每个21天周期的第1天静脉输注派姆单抗(200mg)30分钟；或在每个21天周期的第1天静脉输注阿特珠单抗(1200mg)60分钟(如果容许首次输注，则所有后续的输注都可以输30分钟)。治疗以21天周期持续，直至在患者中观察到疾病进展、不可接受的毒性或要中断治疗的其它决定为止。

对CNS转移的效力通过CNS客观响应率和CNS响应持续时间来测量。

先前对以4mg/kg的

分别以0.6mg/kg和1mg/kg

在狗和猴子口服(PO)或静脉内(IV)施药后均观察到CNS渗透，在口服和IV施药二者后大脑和小脑二者的CNS与血浆比都很高(表1)。值得注意的是，第14天代表狗和猴子按照两种施药途径单一剂量后的4-6个半衰期，这表明在多个替司他赛剂量后，甚至更高CNS与血浆比的潜力。这表明从CNS比从血浆清除慢。在第14天，狗和猴子中替司他赛的绝对CNS浓度超过23种肿瘤细胞系23种中的肿瘤GI

表1：在剂量后14天狗和猴子组织中的

表2：口服施药后狗和猴子中的替司他赛CNS水平超过肿瘤GI

在第14天，狗和猴子中替司他赛的CNS浓度超过23种肿瘤细胞系的23种和2种CNS肿瘤细胞系的2种中的肿瘤GI

参考文献：

1. Ono et al, Biological and Pharmaceutical Bulletin 2004;27(3):345-351.

2. Shionoya et al, Cancer Science 2003;94(5):459-66.

通过引用并入

本文提及的所有出版物和专利均通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利均被明确和单独地指出通过引用并入一样。假如发生冲突，应以本申请(包括本文的任何定义)为准。

等同

只用常规实验，本领域的技术人员就应认识或能够确定本文所述的化合物及其使用方法的许多等同。这样的等同应被认为在本发明的范围内，并由以下权利要求覆盖。本领域的技术人员还应认识到，本文所述实施方案的所有组合均在本发明的范围内。