包含具有可酶降解的聚合物的外层的延迟释放药物制剂、其组成及其制造方法

摘要

本发明涉及制备用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的可包衣核心的方法。所述方法包括形成含有药物的核心。外层包衣配混物通过将可被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物的第一水性配混物；具有约pH 6以上的pH阈值的成膜用肠溶聚合物的第二水性配混物；和有机防粘剂组合而形成。然后用外层包衣配混物包被所述核心以形成外层包被的核心。

说明书

技术领域

本发明涉及制备具有包含药物的核心和延迟释放的包衣的延迟释放药物制剂的方法。具体地，本发明涉及用于将药物递送至结肠的延迟释放制剂。

背景技术

将药物靶向至肠是众所周知的，并且已知超过一百年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的手段。对药物上的包衣的要求根据靶点位置不同而不同。为了到达结肠，药物需要通过小肠，并且因此需要预期在结肠中释放药物的延迟释放包衣不会在小肠中释放药物。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶的。然而，在到达小肠后，pH升至5以上，并且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣是含有可离子化的羧酸基团的包衣。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。所使用的该类型的常见聚合物包括

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低发生崩解时的pH值的参考文献之一。WO2008/135090公开了一种片剂，其包括部分中和材料的内层包衣和具有较少中和或没有中和的外层包衣。这据说在从胃中转移时的较早时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些病况中，靶向结肠的药物将会最大化治疗的疗效。也可将结肠用作药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然生成的多糖(其构成常驻结肠细菌生产的多种酶的底物)用作可消化的载体材料，也利用了结肠内的高细菌菌落。这些材料能够完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。其实例包括：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、壳聚糖和半乳甘露聚糖和瓜儿胶。

在该细菌酶方法中使用多糖来进行结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所使用的材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放药物负载。该制剂的实例(使用直链淀粉包衣)公开于EP0343993A(BTG国际有限公司(BTG International Limited))。

但是，这些天然材料的主要的局限是，它们在含水介质中过度膨胀，这导致药物负载在上胃肠道区浸出。为了避免该问题，已经使用了天然存在的物质与多种水不溶性材料的混合物。

EP0502032A(英国技术集团有限公司(British Technology Group Ltd))教导了如下用于含活性化合物片剂的外层包衣的应用，所述外层包衣包括成膜用纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉。所使用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。

控制释放杂志(Journal of Controlled Release)中的一篇文章(Milojevic等人；38卷；(1996年)；第75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，并且发现市购可得的乙基纤维素

WO99/21536A(英国技术集团有限公司)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉与由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于pH的成膜聚合物的混合物。

WO99/25325A(英国技术集团有限公司)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或可选的不溶性丙烯酸酯聚合物的延迟释放包衣。该包衣组合物还包含增塑剂，并且所述方法发现具体应用于制备包含在超过60℃的温度下不稳定的活性物质的剂型，因为该组合物在低于该温度下制成。

WO03/068196A(利茨默治疗有限公司(Alizyme Therapeutics Ltd))公开了用于生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性延迟释放包衣，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。

GB2367002(英国糖业公司(British Sugar PLC))公开了在延迟释放包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。其实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖的微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜用聚合物基质中。

WO01/76562A(坦佩雷代理人(Tampereen Patenttitoimisto Oy))公开了含有药物和用于控制其释放的壳聚糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和壳聚糖混合成均匀的机械性粉状混合物，经制粒，然后任选地制成片剂。可以使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸的共聚物)进行制粒，或者所述颗粒可以提供有多孔肠溶包衣。

WO2004/052339A(赛诺菲那公司(Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，含有包裹在pH敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物和蜡材料制成，所述pH敏感性微球由pH敏感性聚合物(如

欧洲药物科学杂志(European Journal of Pharmaceutical Sciences)中的一篇文章(Akhgari等人；28卷；2006年3月；第307-314页)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物，尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所测试的聚甲基丙烯酸酯聚合物是

US5422121(罗姆化学(

WO96/36321A公开了包含核心(含比沙可啶)和用于核心的肠溶聚合物包衣(所述包衣包含至少一种内包衣层和外包衣层)的口服剂型。所述或各内包衣层是在约5至约6.3的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物，并且外包衣层是在约6.8至约7.2的pH值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物。用于内层的肠溶聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；以及其可兼容的混合物。

WO2013/164315A公开了结肠药物递送制剂，其包括含有药物的核心和含有内层和外层的包衣。pH依赖性成膜用聚合物材料和多糖如淀粉的混合物被用作外层，并且内层可溶解于肠液和胃肠液。该参考文献示例了尤其是其中由“半有机”包衣配混物来施加外层的制剂。所述“半有机”包衣配混物是由多糖的水分散液和pH依赖性成膜用聚合物材料的有机溶液(典型为乙醇溶液)来制备。

药物制剂的制备需要使用各种赋形剂如填充剂、崩解剂、增塑剂和流动调节剂。一种用于制备包衣制剂的特别重要的赋形剂是防粘剂(或抗粘着剂)。防粘剂通常添加到包衣制剂中，以避免在加工和储存期间出现粘结倾向和粉末或颗粒的结块。这有助于防止片剂或胶囊粘附到加工设备的壁和冲头的表面。最常用的防粘剂是无机材料如滑石粉和硅胶。作为示例，WO2013/164315A描述了滑石粉与水性包衣制剂的组合使用。WO2013/164315A还描述了有机防粘剂单硬脂酸甘油酯(GMS)在使用如上所述的“半有机”包衣配混物制备的包衣制剂中的用途。

希望提供一种生产用于将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的改进方法。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种制备用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂的方法，所述方法包括：形成含有药物的核心；将可被结肠细菌酶降解的可酶降解的聚合物(第一聚合物材料)的第一水性配混物、具有约pH 6以上的pH阈值的成膜肠溶聚合物(第二聚合物材料)的第二水性配混物以及有机防粘剂组合，以形成外层包衣配混物；以及用所述外层包衣配混物包被所述核心以形成外层包被的核心。

本发明人已经发现，使用由水性外层配混物施加的有机防粘剂导致获得如下的包衣，该包衣在体外更易被α-淀粉酶消化，并且产生延迟释放药物制剂，该延迟释放药物制剂在克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中显示出改善的抗胃液性和更快的药物释放曲线。

第一水性配混物、第二水性配混物和有机防粘剂可以按任何顺序组合。优选地，将第二水性配混物逐滴地添加到第一水性配混物中，接着是有机防粘剂。外层包衣配混物优选为基本上均匀的分散液或悬浮液。

在可酶降解的聚合物为淀粉的实施方式中，优选的是，通过将淀粉分散在至少一种醇，优选C

此外，当使用淀粉作为多糖时，乙醇有助于在煮熟过程中使浸出的直链淀粉稳定化。具体地，一般认为直链淀粉与丁-1-醇形成V-络合物，这降低了冷却时的结晶速率。直链淀粉重新组合成双螺旋被称为回生(retrogradation)，并且被认为会降低淀粉的消化率。

优选的是，第二种水性制剂通过在搅拌下将肠溶聚合物悬浮在水中，并且用碱部分中和悬浮液，从而形成所述悬浮液。

优选地，将碱添加到所述悬浮液中的量足以中和所述肠溶聚合物中约10％至约30％，优选约15％至20％的羧酸基团。原则上，可以使用任何医药上可接受的碱。优选的碱包括氢氧化钾和氨水。特别优选的碱是氨水。优选地，氨水具有约0.5N至约2N的浓度，例如，约0.5N至1.5N，优选约1N的浓度。

在优选的实施方式中，有机防粘剂呈水分散液的形式。优选地，该水分散液包含表面活性剂。添加表面活性剂以促进有机防粘剂的分散。原则上，可以使用任何药理学上可接受的表面活性剂。所述表面活性剂通常是非离子的和/或亲水性的。特别优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80

原则上，可使用任何药理学上可接受的有机防粘剂。优选的有机防粘剂包括单硬脂酸甘油酯(GMS)和硬脂酸。基于所述肠溶聚合物的干重，有机防粘剂通常以约2wt％至20wt％，例如，约5wt％至约15wt％，优选约7wt％至约12.5wt％，最优选约10wt％的量存在于外层包衣配混物中。

在优选的实施方式中，所述外层包衣配混物包含以体积比计不超过5％v/v，优选不超过4％v/v，更优选不超过3％v/v，更优选不超过2％v/v，最优选不超过1％v/v的有机溶剂。

在一些实施方式中，所述核心预包被有隔离层、或者内层或者隔离层和内层两者，所述隔离层包含可溶于胃肠液的成膜用非离子聚合物，所述内层包含可溶于小肠液或胃肠液的聚合物材料(第三聚合物材料)。第三聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，前提是，在第三聚合物材料为非离子聚合物的情况下，所述内层包括至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂。

所述可酶降解的聚合物通过在受试者的结肠中发现的一种或多种酶(结肠细菌酶)进行降解或消化。这种酶是由结肠细菌产生的，并且包括淀粉酶(amylases)如α-淀粉酶、β-淀粉酶和异淀粉酶；淀粉酶(amylopullunase)；葡糖淀粉酶；α-葡糖苷酶；麦芽糖淀粉酶；糖基转移酶和麦芽糖转葡糖基酶(amylomaltase)。

本领域技术人员能够使用包括部分常识的技术来确定材料是否易受结肠细菌攻击。例如，可以将预定量的给定材料暴露于包含来自结肠中发现的细菌的酶的测试，并且可以测量材料的重量随时间的变化。或者，可以测量作为结肠细菌酶作用的结果而产生的降解产物的量。

可酶降解的聚合物优选是多糖。合适的多糖选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)、果聚糖和半纤维素如木聚糖、葡萄糖醛酸木聚糖、阿拉伯木聚糖、葡甘聚糖、木聚糖。所述多糖优选是淀粉。淀粉通常从自然来源如谷物、豆类和块茎中提取。用于本发明的合适淀粉通常是食品级淀粉，包括大米淀粉；小麦淀粉；玉米(或包谷)淀粉；豌豆淀粉；土豆淀粉；红薯淀粉；木薯淀粉；高粱淀粉；西米淀粉和箭根淀粉。玉米淀粉的应用示例如下。

淀粉通常是两种不同多糖，即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉可以具有不同比例的这两种多糖。大多数天然(未改性)的玉米淀粉具有约20重量％至约30重量％的直链淀粉，其余的至少基本上由支链淀粉组成。

合适的淀粉包括“高直链淀粉”和“低直链淀粉”的淀粉。高直链淀粉是特别优选的。

“高直链淀粉”的淀粉是具有至少50重量％直链淀粉的淀粉。特别合适的淀粉具有约50重量％至约75重量％的直链淀粉，优选约50重量％至约70重量％，更优选约50重量％至约65％(重量)，最优选约50重量％至约60％，例如，约55重量％。

“低直链淀粉”的淀粉是具有小于50重量％的直链淀粉和至少50重量％的支链淀粉的淀粉，例如，最高达75重量％的支链淀粉，甚至最高达99重量％的支链淀粉。

适用于本发明的淀粉通常具有至少0.1重量％，例如，至少10重量％或15重量％，优选至少35重量％的直链淀粉。这样的淀粉具有不超过99.9重量％例如，不超过90重量％或85重量％，优选不超过65重量％的支链淀粉。这样的淀粉可以具有至多约99重量％的直链淀粉和不少于1重量％的支链淀粉。

适用于本发明的淀粉可以具有最高达100％的支链淀粉，更典型地为约0.1重量％至约99.9重量％的支链淀粉。所述淀粉可以是例如未改性的蜡质玉米淀粉。这通常包含约100％支链淀粉。

优选的淀粉具有不超过50重量％的支链淀粉。特别合适的淀粉具有约25重量％至约35重量％的支链淀粉，例如，约30重量％支链淀粉。

本领域技术人员能够确定任何给定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例如，可以使用由近红外光谱(NIR)，通过使用实验室生产的已知量的这两种组分的混合物由NIR获得的标准曲线来确定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉含量。此外，可以使用淀粉葡糖苷酶将淀粉水解为葡萄糖。酶催化的一系列磷酸化和氧化反应导致还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的形成。形成的NADPH的量与原始葡萄糖含量是化学计量的。可获得用于该程序的合适测试试剂盒(例如，由德国R-Biopharm公司获得的)。可以使用的另一种方法包括使包衣经历被细菌酶(例如，α-淀粉酶)消化，以生产短链脂肪酸(SCFA)，其可以通过使用毛细管柱的气液色谱法进行定量。

优选的淀粉是“现成的”淀粉，即在本发明的上下文中使用前不需要加工的淀粉。特别合适的“高直链淀粉”的淀粉的实例包括

所述成膜用肠溶聚合物对pH敏感，并且具有约pH 6以上的pH阈值。“pH阈值”是指低于该pH值不溶且等于或高于该pH值是可溶时的pH值。因此，周围介质的pH值触发肠溶聚合物的溶解。由此，在低于该pH阈值下，没有(或基本上没有)肠溶聚合物溶解。一旦周围介质的pH值达到(或超过)该pH阈值，第二材料就变得可溶。

“不溶”是指1g的第二材料在给定的pH值下需要超过10,000mL的溶剂(周围介质)来溶解。

“可溶”是指1g的聚合物材料在给定的pH值下需要少于10,000mL，优选少于5,000mL，更优选少于1000mL，甚至更优选少于100mL或10mL的溶剂来溶解。

“周围介质”优选是指胃肠道中的介质，例如，胃液或肠液。或者，所述周围介质可以是胃肠道中介质的体外等效物。

胃液的正常pH值通常在pH为1～3的范围内。肠溶性聚合物在pH值6以下不溶，并且在pH值约6以上时可溶，因此通常不溶于该胃液。

肠液的pH值从十二指肠的约6逐渐增加到远端小肠的约7～8。所述肠溶聚合物优选在低于pH 6.5下是不溶的(并且在约pH 6.5以上是可溶的)，更优选在低于pH 7下是不溶的(并且在约pH 7以上时是可溶的)。

可以通过简单的滴定技术确定材料变得可溶的pH阈值，这是本领域技术人员公知常识的一部分。

合适的成膜用肠溶性聚合物的实例包括丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或聚乙烯基聚合物。合适的具有约pH 6以上的pH阈值的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。

所述成膜用肠溶聚合物优选是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C

优选的阴离子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物包括

所述成膜肠溶聚合物可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

可以合适地使用成膜用肠溶聚合物的混合物。合适混合物的实例包括

仅仅使用

优选地，示例性聚合物以至少部分中和的形式用作所述外层中的成膜用肠溶聚合物，即至少一部分，例如，至少10％，优选15％和20％(基于摩尔量)的羧酸基团是以羧酸盐阴离子的形式存在的。

可酶降解的聚合物与成膜用肠溶聚合物的比例通常为至少1:99，例如，至少10:90且优选至少25:75。该比例通常为不超过99:1，例如，不超过75:25且优选不超过60:40。在一些实施方式中，该比例可以为不大于35:65。在一些优选的实施方式中，该比例为从10:90至75:25，例如，从10:90至60:40，优选从25:75至60:40。在一些特别优选的实施方式中，该比例为从15:85至35:65，例如，从25:75至35:65且优选约30:70。在其它特别优选的实施方式中，该比例为从40:60到约60:40，例如，约50:50。

所述核心的外包衣的厚度通常为约10μm至约300μm。然而，具体包衣的厚度将取决于包衣的组成和所述核心的尺寸。例如，包衣厚度与包衣中多糖的量成正比。

因此，在外层包衣包括约30:70的比率的高直链淀粉和

所述外层中的肠溶聚合物的量与所述核心的尺寸无关。外包衣通常具有约2mg/cm

除了有机防粘剂，所述外层包衣配混物可以任选地包含一种或多种用于聚合物膜的常规赋形剂，例如，用于成膜的增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)和颜料(例如，氧化铁红或氧化铁黄)。

所述核心可以直接包被有所述外层包衣配混物，或者所述核心可以任选地预包被有内层包衣配混物，以形成内层包被的核心。所述内层包括成膜用聚合物(第三聚合物材料)，其可溶于小肠液或胃肠液(胃液和肠液两者)。

第三种聚合物材料选自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非离子聚合物，前提是，在聚合物材料为非离子聚合物的情况下，所述内层包含至少一种选自缓冲剂和碱的添加剂。

本发明所述的“胃液”是指哺乳动物，特别是人类胃中的含水液体。这种液体含有高达0.1N的盐酸和大量的氯化钾和氯化钠，并且通过激活消化酶和使摄入的蛋白质变性，在消化过程中发挥关键作用。胃酸是由胃内壁的细胞产生的，其他细胞产生碳酸氢盐，碳酸氢盐起到缓冲作用，以防止胃液过酸。

本发明所述的“肠液”是指哺乳动物(特别是人类)的肠腔中的液体。肠液是由肠壁腺体分泌的淡黄色水性液体。肠液包括小肠内发现的液体，即在十二指肠内发现的液体(或“十二指肠液”)、在空肠内发现的液体(或“空肠液”)和回肠内发现的液体(或“回肠液”)以及大肠内发现的液体，例如，“结肠液”。

本领域技术人员可以容易地确定聚合物是否可溶于胃液和/或肠液。如果聚合物在pH值为1～3的水(或水溶液)，例如，缓冲溶液中可溶，则该聚合物通常可溶于胃液。类似地，如果聚合物在pH值为5～8的水(或水溶液)，例如，缓冲溶液中可溶，则该聚合物通常可溶于肠液。可选择地，胃液和肠液的组成是已知的，并且可以在体外重复制备。如果聚合物可溶于在体外的人工胃液或肠液中，则它通常分别可溶于在体内的胃液或肠液中。

任何药理学上可接受的水溶性聚羧酸聚合物和非离子聚合物原则上适合用作第三聚合物材料。水溶性聚合物的溶解度可以取决于pH值，即聚合物材料可以为具有pH阈值的对pH敏感的聚合物。

该聚合物材料可以溶解于选自胃液、十二指肠液、空肠液和回肠液中的至少一种液体。然而，在优选实施方式中，第三聚合物材料在水中的溶解度不依赖于pH值；至少不在肠道的pH值范围内。在优选的实施方式中，第三聚合物材料可以溶于胃和肠中任何点的流体中，即在胃肠液中。

聚羧酸聚合物(“阴离子”聚合物)是含有多种羧酸官能团的聚合物或共聚合物，这些羧酸官能团在水介质(如肠液)中可离子化，形成羧酸盐阴离子。

在第三聚合物材料为聚羧酸聚合物的实施方式中，第三聚合物材料是至少部分中和的，即至少一部分，例如，至少10％，优选至少25％，更优选至少50％，最优选至少90％的羧酸基团是以羧酸盐阴离子的形式。在特别优选的实施方式中，第三聚合物材料中的所有羧酸基团均为羧酸盐阴离子的形式。此类聚合物在本文中称为“完全中和”。

在优选的实施方式中，第二聚合物材料和第三聚合物材料均基于相同的聚羧酸聚合物，其中第三聚合物材料具有比第二聚合物材料更高的中和度。例如，对于特定聚羧酸聚合物，第二聚合物材料可以为非中和的形式，而第三聚合物材料为部分或完全中和的形式。或者，第二聚合物材料可以为部分中和的形式，第三聚合物材料也可以为部分中和的形式(尽管部分中和程度更大)，或者完全中和的形式。

合适的聚羧酸聚合物的实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、偏苯三酸三醋酸纤维素(CAT)、黄原胶、褐藻酸盐和虫胶。然而，聚羧酸聚合物优选选自(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基(例如，C

第三聚合物材料的优选共聚物在上文关于第二聚合物材料的部分中进行了详细讨论，包括

优选地，将示例性聚合物用作至少部分中和的形式、更优选完全中和的形式的第三聚合物材料。

本领域中已知适合用作第三聚合物材料的部分中和的聚合物及其制造方法，例如，US2008/0200482A和W02008/135090A中所公开的。这些聚合物可以通过向包衣溶液中添加进一步的碱而完全中和。

在优选的实施方式中，第三聚合物材料是至少部分中和、优选完全中和的(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C

本发明人观察到完全中和的

适合用作第三聚合物材料的其他聚合物包括药理学上可接受的非离子聚合物，即在水介质中不会离子化的药理学上可接受的聚合物。在这些实施方式中，所述内层还包括至少一种选自缓冲剂和碱中的添加剂。具体而言，这些实施方式的内层优选地包括碱和任选的缓冲剂。在优选的实施方式中，所述内层包括缓冲剂和碱。下面讨论缓冲剂和碱的合适实例。

优选所述内层的非离子聚合物是基于非离子纤维素的聚合物。合适的基于非离子纤维素的聚合物的实例包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。特别优选的基于非离子纤维素的聚合物是HPMC。基于非纤维素的聚合物如聚(环氧乙烷)-接枝聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、PVP-接枝的PEG和聚乙烯醇(PVA)也是优选的。

可以合适地使用成膜用聚合物材料的混合物。在这种混合物中的聚合物组分可以是聚羧酸聚合物、非离子聚合物或聚羧酸聚合物和非离子聚合物的混合物。合适混合物的实例包括

在优选的实施方式中，所述内层包括至少一种碱。该碱的目的是，一旦肠液开始渗透到外层，在所述外层的底部提供碱性环境。不局限于任何特定理论约束，本发明人认为碱性环境有助于溶解，因此也有助于所述外层的崩解，因为碱性环境的pH值高于第二聚合物材料的pH阈值，从而一旦所述外层包衣溶解和/或崩解，就会加速药物从所述制剂中释放。

原则上，可使用任何药理学上可接受的碱。碱通常是非聚合化合物。合适的碱包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵；以及有机碱如三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸三钠、柠檬酸三钠或生理学上可耐受的胺如三乙胺。

所述碱优选选自氢氧化物类碱、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属柠檬酸盐或生理学上耐受的胺。更优选地，所述碱是氢氧化物类碱，尤其优选的是氢氧化钠。

在第三聚合物材料为完全中和的聚羧酸聚合物的实施方式中，截留在内层内的碱通常是用于中和聚合物并将内包衣配混物的pH值调节至约pH 7.5至约pH 10的碱(见下文)。

在第三种聚合物材料为非离子聚合物的实施方式中，内层通常包括碱，或更典型地包括碱和缓冲剂的组合。

所述内层中存在的碱的量将至少部分取决于在包被给定批次的核心之前内包衣配混物的最终pH值；该批次中待包被的核心数量；该批次的包被过程中使用的内层包衣配混物的量。

所述内层包括至少一种缓冲剂。所述缓冲剂的目的是，一旦肠液开始渗入外层，提供或增加在所述外层的底部上的缓冲能力。不局限于任何特定理论的约束，本发明人相信所述缓冲剂增加了在溶解内层中的缓冲能力，并且帮助所述外层中的聚合物的电离和溶解。对于给定的pH值，缓冲能力越高，聚合物的溶解速度越快。在所述内层中存在碱的实施方式中，一旦肠液穿透所述外层，所述缓冲剂有助于维持在外层下的碱性环境。

所述缓冲剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的缓冲剂。所述缓冲剂可以是有机酸如药理学上可接受的非聚合羧酸，例如，具有1～16个、优选1～3个碳原子的羧酸。W02008/135090A中公开了合适的羧酸。柠檬酸就是这种羧酸的例子。所述羧酸可以羧酸盐的形式使用，也可以使用羧酸的混合物、羧酸盐的混合物或两者的混合物。

所述缓冲剂也可以是无机盐如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和可溶性金属盐。作为可溶金属盐的金属，可以提及锰、铁、铜、锌和钼。进一步优选地，所述无机盐选自氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐和硼酸盐。磷酸盐如磷酸二氢钾比其他无机缓冲盐和有机酸缓冲液更优选，因为它们在包衣溶液的pH值(例如，pH 8)下具有更大的缓冲能力。

基于第三聚合物材料的干重，所述缓冲液通常以约0.1wt％至约60wt％的量存在于内层中，例如，约0.1wt％至约50wt％，优选约0.1wt％至约40wt％，更优选约0.1wt％至约20wt％，更优选约0.1wt％至约4wt％，更优选约0.1wt％至约3wt％，最优选约1wt％。

所述核心的内层包衣的厚度通常为约10度通到约150通常。与外包衣层一样，特定包衣的厚度将取决于所述包衣的组成和所述核心的尺寸。

与所述外层一样，所述内层中的聚合物的量与所述核心的尺寸无关。基于所述第三聚合物材料的干重，所述内层通常具有约2mg/cm

除了缓冲剂和/或碱以外，所述内层可以包括用于聚合物膜的常规赋形剂，包括选自增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、防粘剂(例如，GMS)和表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)的那些赋形剂。

可以使用所述内层包衣配混物或所述外层包衣配混物直接包被所述核心。或者，可以使用隔离层包衣配混物对所述核心进行预包被，以形成隔离层包被的核心，然后使用所述内层包衣配混合物和/或所述外层包衣配混物对所述隔离层包被的核心进行包被。

当所述核心的组成与延迟释放包衣不相容时，可能需要隔离层。例如，本发明包含其中所述内层提供被认为有助于外层溶解和降解的碱性环境的实施方式。然而，如果所述核心含有具有酸性基团的药物，则所述内层可能与所述核心不相容。具有酸性基团的药物的例子是5-ASA。在此情况下，包括隔离层通常是合适的。

可以使用本领域技术人员已知的任何合适的隔离层。在一个优选的实施方式中，所述隔离层包含成膜用非离子聚合物。合适的非离子聚合物包括甲基纤维素(MC)；羟丙基纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；聚(氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；和聚乙烯醇(PVA)。基于非离子纤维素的聚合物(如HPMC)是优选的，PVA也是优选的。也可使用非离子聚合物的混合物。特别优选的混合物是HPMC和PEG。所述隔离层还可以包括增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋酸甘油酯和柠檬酸乙酰三乙酯。

也可以在外层和内层之间设置中间层，前提是中间层不会对该制剂的释放特性产生不利影响。然而，外层通常与内层接触设置，也就是说外层通常被直接施加在内层上，即，通常不存在将内层和外层分隔的中间层。

“核心”是其上被施加有包衣的固体物部。核心可以是任何合适的剂型，例如，片剂、丸剂、颗粒、微粒、硬或软胶囊或微胶囊。在优选的实施方式中，所述核心是片剂或胶囊。

所述核心包含药物。所述药物可以包含在所述核心的体内，例如，在片剂或小丸的基质内，或在胶囊内封装的内容物中。可选择地，所述药物可以在被施加到所述核心上的包衣中，例如，其中所述核心是可食用材料如糖的珠粒，例如，其中所述核心是无与伦比的珠粒或糖衣丸。

所述核心可以仅由药物组成，或更通常地可以由药物和至少一种药理学上可接受的赋形剂组成。对此，所述核心通常是片剂或丸剂，并且由药物与一种或多种赋形剂的混合物组成，所述赋形剂选自填充剂或稀释剂材料(例如，乳糖或纤维素材料如微晶纤维素)；粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠(例如，

所述核心可以是未包被的，或者所述核心可以预包被有隔离层和/或内层，在所述内层上直接施加所述外层。所述隔离层和所述内层为以上更详细讨论的。

每个核心的最小直径通常为至少约10

根据本发明的第二方面，提供了一种用于口服给药以将药物递送到结肠的延迟释放药物制剂。所述制剂包括：

含有药物的核心；

用于所述核心的外包衣，所述外包衣包括可被结肠细菌酶降解的可酶降解多糖、pH阈值在约pH 6以上的成膜用肠溶聚合物和有机防粘剂的混合物；

其中，所述外包衣包括不超过5000ppm的残余的游离有机溶剂；和/或

其中，基于所述成膜肠溶聚合物的总重量，所述外包衣包括10wt％的至少一种增塑剂。

在根据本发明第二方面的实施方式中，所述核心可以直接包被有外包衣层。或者，任选的隔离层和/或内层可以位于所述核心和所述外包衣层之间。

任选的内层为上文所定义的，并且包括可溶于肠液或胃肠液的聚合物材料。任选的隔离层为上文所定义的，并且包括可溶于胃肠液的成膜用非离子聚合物。

所述外包衣层通常包含不超过5000ppm，例如，不超过约4000ppm，或不超过约3000ppm，或不超过约2000ppm，或不超过约1000ppm，或不超过约750ppm，或不超过约500ppm，或不超过约250ppm，或不超过约100ppm，或不超过约75ppm，或不超过约50ppm，或不超过约25ppm，或不超过约10ppm的残余的游离有机溶剂。

所述外包衣层通常包括至少约10wt％，例如，至少约15wt％，或至少约20wt％，或至少30wt％，或至少约40wt％，或至少约50wt％的至少一种增塑剂(例如，TEC)。所述外包衣层通常包含不超过约70wt％，例如，约60wt％的至少一种增塑剂。

所述制剂可以包含多个包被的核心以提供单剂量的药物，特别是在其中核心是“小”的实施方式中，例如，直径小于5mm。可以优选包括直径小于3mm的包被的核心的多单位剂型。

本发明可应用于包含以相同剂型(例如，胶囊)的至少两种复数个颗粒(例如，包被的丸粒)的多阶段药物释放制剂中，其中通过包衣将一种复数个所述颗粒与其它或每个其它种的复数个颗粒区分开。所述包衣可以在包衣厚度和组成(例如，成分的比例和同一性)方面将一种复数个颗粒与下一种复数个颗粒区别开。所述多阶段药物释放制剂将特别适合于克罗恩氏病的患者，其会影响沿着肠道的不同区域。

从本发明制剂的释放通常是延迟的，直到远端小肠，优选结肠。从某些制剂的释放也可以持续。但在优选的制剂中，释放是脉动的。

从初始暴露于适合药物释放的条件到开始药物释放之间的时间称为“滞后时间”。滞后时间取决于许多因素，包括包衣厚度和组成，并且根据患者的不同而不同。根据本发明的制剂通常在结肠条件下显示至少10分钟的滞后时间。在本发明的大多数实施方式中，滞后时间为约10分钟至约4小时。可以在暴露于这些条件后不超过5小时，例如不超过4小时来实现完全释放药物。

如果在2小时后在酸性介质中药物释放小于10wt％，则该制剂通常将制剂定义为抗胃酸性。根据本发明的制剂通常在酸性介质中显示出远小于10wt％的药物释放，并且可以被认为是抗胃酸性的。所述制剂通常在酸性介质中显示出小于1wt％的药物释放，并且通常在酸性介质中显示出基本上没有药物释放。当淀粉与丙烯酸酯成膜用材料结合以形成用于核心的外层包衣时，在模拟胃和小肠的条件下，通常在6小时内药物释放小于5％。

所述核心包括至少一种药物。所述制剂通常用于施用作为唯一治疗活性成分的单一药物。然而，在单一制剂中可以施用多种药物。

本发明的制剂被设计用于施用广泛范围的药物。合适的药物包括已知使用熟知的缓释口服制剂进行肠道给药的那些药物。本发明可用于施用具有局部或全身效应的药物。

本发明的制剂在药物的肠道给药中具有特殊应用，所述药物包含至少一种酸性基团，例如，羧酸基团。这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这种药物的例子是5-氨基水杨酸(5-ASA，也被称为氨水杨酸或美沙拉嗪)。

所述制剂中的药物特性明显取决于待治疗的病况。对此，所述制剂尤其在IBD(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)；IBS；便秘；腹泻；感染；以及癌症(特别是结肠癌或大肠癌)的治疗中具有特殊的应用。

对于治疗或预防IBD，所述制剂可以包含至少一种选自以下所组成的组中的药物：抗炎剂(例如，5-ASA、4-ASA、柳氮磺吡啶和巴柳氮)；非甾体抗炎剂(例如，布洛芬和双氯芬酸)；甾体(例如，泼尼松龙、布地奈德或氟替卡松)；免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤)；抗生素；和生物制剂，包括肽、蛋白质和抗体片段。生物制剂的合适的实例包括碱性磷酸酶和抗-TNF抗体如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥利珠单抗(certulizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)和优特克单抗(ustekinumab)。

对于癌症的治疗或预防，所述制剂可以包含至少一种抗肿瘤药。合适的抗肿瘤药包括：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、防线菌素D、博来霉素、依托泊苷、紫杉醇、长春新碱、阿霉素、顺铂、道诺霉素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利铂及其药物学上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可以包含抗炎剂5-ASA、舒林酸、塞来昔布和/或依洛尼塞(DFMO)。

对于治疗或预防IBS、便秘、腹泻或感染，所述制剂可以包含至少一种适用于治疗或预防这些病症的活性剂。

药理学上可接受的药物衍生物和/或盐也可以用于所述制剂中。泼尼松龙的合适盐的例子是甲基泼尼松龙琥珀酸钠。另一个例子是氟替卡松丙酸酯。

本发明在治疗IBD(尤其是溃疡性结肠炎)或预防结肠癌或结直肠癌(主要是在结肠炎患者中)中具有特殊应用，两者均使用5-ASA。它还可以作为药物通过结肠进入体循环的入口。这对于在上胃肠道中不稳定的肽和蛋白质药物尤其有利。本发明还可用于时间疗法(chronotherapy)。

所述制剂通常包含治疗有效量的所述药物或每种药物，基于所述制剂的总重量，可为约0.01wt％至约99wt％。实际剂量将由本领域技术人员使用其常识来确定。然而，举例来说，“低”剂量制剂通常包含不超过约20wt％的药物，优选包含约1wt％至约10wt％的药物，例如，约5wt％的药物。“高”剂量制剂通常包含至少40wt％的药物，且优选约45wt％至约85wt％，例如，约50wt％或约80wt％。

本发明的制剂可以包括任何尺寸的核心。在一些实施方式中，所述药物可以约50mg至约1650mg，或从约100mg至约1550mg，或从约150mg至约1500mg，或从约200mg至约1450mg，或从约250mg至约1400mg，或从约300mg至约1350mg，或者从约350mg至约1300mg，或者从400mg至1250mg，或者从约450mg至约1200mg，或者从约500mg至约1150mg，或者从约550mg至约1100mg，或者从约600mg至约1050毫克，或者从约650mg至约1000mg，或者从约700mg至约950mg，从约800mg至约1600mg，或从约850mg至约1600mg，或者从约900mg至约1500mg，或者从约950mg至约1400mg，或者从约1000mg至约1300mg，或者从约1150mg至约1200mg的量存在于所述制剂的核心中。优选地，所述药物以选自约400mg、约800mg、约1200mg、约1500mg，约1600mg中的量存在于所述核心中。

本发明的制剂可以使用以上讨论的方法来制备。

实施例

现在将参照附图描述本发明的优选实施例，其中：

图1是比较根据实施例1、实施例2、比较例1和比较例2的包被的5-ASA胶囊在暴露于0.1M的HCl中2小时(未示出数据)，然后暴露于克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中10小时时，药物释放作为时间函数的曲线图；

图2是比较根据实施例1、实施例2和比较例1的包被的5-ASA胶囊在暴露于0.1N的HCl中2小时(未示出数据)，然后暴露于(a)具有α-淀粉酶和(b)没有α-淀粉酶的索伦森缓冲液(Sorensen buffer)(pH 6.8)中18小时时，药物释放作为时间函数的曲线图；

图3是比较根据比较例2的包被的5-ASA胶囊在暴露于0.1N的HCl中2小时(未示出数据)，然后暴露于(a)具有α-淀粉酶和(b)没有α-淀粉酶的索伦森缓冲液(pH 6.8)中18小时时，药物释放作为时间函数的曲线图；

图4是比较根据实施例3和比较例5的包被有1600mg的5-ASA片剂在暴露于0.1M的HCl中2小时，然后暴露于汉克斯缓冲液(pH 6.8)中10小时时，药物释放作为时间函数的曲线图；

图5是比较根据实施例3和比较例5的包被有1600mg的5-ASA片剂在暴露于0.1M的HCl中2小时，然后暴露于克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中10小时时，药物释放作为时间函数的曲线图。

通过将5-ASA与HPMC水溶液在高剪切造粒机中以550rpm转速进行混合，来制备5-ASA颗粒。在45℃下干燥之前，所述颗粒通过6.34mm的筛子(Comil)。然后通过1.6mm的锥形磨机对干颗粒进行筛分。

用550mg至630mg的5-ASA干颗粒填充尺寸为00的胶囊，并用21.8％的明胶溶液包裹(banded)胶囊并在室温下干燥。

根据以下方法制备1600mg的椭圆形状核心。每片剂核心的每个成分的含量为：160mg的美沙拉嗪、32mg的羟丙甲纤维素、178mg的微晶纤维素、54mg的羧基乙酸淀粉钠、2mg的胶体二氧化硅和1mg的硬脂酸镁。

美沙拉嗪(8kg)和含有HPMC的水溶液(160g，

将干颗粒与微晶纤维素(

使用Fette P1200压片机和外部润滑系统(PKB)对最终的压缩混合物进行压缩。硬脂酸镁以400g/h的剂量喷洒在压片机的冲头上。

如下文实施例1-3和比较实施例1-9中所讨论的，对获得的胶囊和片剂核心进行包衣。

实施例1(5-ASA胶囊核心，包被有

由淀粉水分散液(第一水性配混物)和

通过在磁力搅拌下将玉米淀粉分散到丁-1-醇中，然后分散到水，来制备淀粉水分散液。玉米淀粉:丁-1-醇:水的比例为1:1:12.5。将所获得的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。

通过在高速搅拌下将

通过将

以5wt％的浓度制备的乳液形式添加GMS。将聚山梨酯80溶解于蒸馏水中(以GMS重量计为40％)，然后分散GMS。然后在强磁场搅拌下将该分散液加热至75℃保温15分钟，以形成乳状液。在室温下和在搅拌下冷却该乳液。

将红色氧化铁和黄色氧化铁颜料在均质化下在水中悬浮10分钟，形成颜料悬浮液。

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到明胶包裹的5-ASA胶囊核心上，直到获得

喷涂工艺参数为：喷涂速率为2.5～3.4g/min；喷涂压力为0.4巴；模式压力为0.4巴；风量为40m

实施例2(5-ASA胶囊核心，包被有

使用与实施例1中所描述的相同方法(10％的GMS，基于

将

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到明胶包裹的5-ASA胶囊核心上，直到

喷涂参数如实施例1中所描述的。

实施例3(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HMPC隔离层以及

隔离层

由HPMC和20％的PEG 6000的水性混合物来施加所述隔离层。

在磁搅拌下将HPMC溶解于水中，然后添加PEG 600以形成隔离层包衣配混物。使用包衣机将隔离层包衣配混物喷涂在5-ASA片剂核心上，直到HPMC包衣量达到3mg/cm

外层

由根据实施例1制备的淀粉水分散液(第一水性配混物)和

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂工艺参数为：喷涂速率2.0～2.8g/min；喷涂压力为0.4巴；模式压力为0.5巴；风量为40m

比较例1(5-ASA胶囊核心，包被有

由淀粉水分散液和

在磁力搅拌下将玉米淀粉分散到丁-1-醇中，然后分散到水中，来制备淀粉水分散液。玉米淀粉：丁-1-醇：水的比例是1:2:25。将所获得的分散液加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。

通过在高速搅拌下将

将淀粉分散液逐滴地添加至

以在实施例1中所制备的乳液的形式添加GMS。

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到明胶包裹的5-ASA胶囊核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例1中所描述的。

比较例2(5-ASA胶囊核心，包被有

使用与实施例1所述的方法相同的方法，由淀粉水分散液和

将滑石以水悬浮液的形式与红色和黄色氧化铁颜料一起加入。

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA胶囊上，直到获得

喷涂参数为如实施例1中所描述的。

比较例3(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例1所述的，由淀粉水分散液和

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例3所描述的。

比较例4(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

使用与比较例1所述的方法相同的方法，由淀粉水分散液和

将滑石以乙醇悬浮液的形式与红色和黄色氧化铁颜料一起加入。

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA胶囊上，直到获得

喷涂参数为如实施例3中所描述的。

比较例5(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例2所述的，由淀粉水分散液和

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例1所描述的。

比较例6(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例2所述的，由淀粉水分散液和

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例1所描述的。

比较例7(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例2所述的，由淀粉水分散液和

滑石以水分散液的形式与聚山梨醇酯80(40％，基于滑石重量)一起添加。

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例1所描述的。

比较例8(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例2所述的，由淀粉水分散液和

胶体二氧化硅

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例1所描述的。

比较例9(1600mg的5-ASA片剂核心，包被有HPMC隔离层以及

隔离层

根据实施例3制备隔离层并且施加于5-ASA片剂核心。

外层

如比较例2所述的，由淀粉水分散液和

胶体二氧化硅(Syloid 244FP)以分散液的形式添加。Syloid 244FP(5％，基于总

使用包衣机将外层包衣配混物喷涂到隔离层包被的5-ASA片剂核心上，直到获得

喷涂参数为如实施例3所描述的。

使用崩解仪和挂物架组件(basked rack assembly)进行耐酸性测试。6个包被的片剂或胶囊在0.1M的HCl中于371下测试2小时。如果没有观察到可见的裂缝或包衣变形，则认为片剂和胶囊是耐酸性的。

在机械应力后测定包被的片剂的耐酸性。在0.1M的HCI中在37I下测试2小时之前，将6个片剂在碎性测试仪中进行100次旋转(25rpm/4分钟)。

使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，在USP II型仪器上进行体外溶出度研究。为了模拟“禁食”状态，首先在0.1M的HCI中测试胶囊/片剂2小时，然后在汉克斯缓冲液(pH 6.8)中测试10小时。

通过用5％CO

使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，在USP II型仪器上进行体外溶出度研究。

为了模拟“禁食”状态，首先在0.1M的HCI中测试片剂/胶囊2小时，然后在克雷布氏缓冲液(pH 7.4)中测试10小时。

使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，在USP II型仪器上进行体外溶出度研究。在pH为6.8(35.4mM KH

为了模拟“禁食”状态，首先使用崩解仪在0.1M的HCI中测试胶囊/片剂2小时，然后在索伦森缓冲液(pH 6.8)中测试18小时。

使用50rpm的桨速和37±0.5℃的介质温度，在USP II型仪器上进行体外溶出度研究。在含有源自地衣芽孢杆菌的α-淀粉酶的、pH为6.8(35.4mM KH

为了模拟“禁食”状态，首先使用崩解仪在0.1M的HCI中测试胶囊/片剂2小时，然后在索伦森缓冲液(pH 6.8)中测试18小时。

图1-3所示的结果表明：当与比较例的包被的胶囊相比时，根据本发明方法制备的包被的胶囊具有改进的溶解性能。

在模拟胃液的液体中，所有被测试的包被的胶囊在至少2小时内是稳定的，其与包衣组成无关。此外，在pH为6.8的水溶液中(数据未显示)，胶囊暴露于模拟小肠的条件(药物释放试验#1，汉克斯缓冲液，pH为6.8)下10小时内，未观察到从任何胶囊中释放出5-ASA。值得注意的是，使用水性包衣配混物制备外包衣导致产生了能够抵抗模拟小肠条件的包被的胶囊，其不依赖于淀粉比率(实施例1和2)，并且不依赖于使用的防粘剂，即GMS(实施例1和实施例2)和滑石粉(比较例2)。

然而，应注意的是，一旦胶囊暴露于pH 7.4(药物释放试验#2，图1)，根据本发明方法制备的包被的胶囊中5-ASA的初始释放发生早于比较例1的胶囊(其使用传统的“半有机”包衣配混物制备)。值得注意的是，在这些条件下，增加包衣的淀粉含量不会显著改变溶解曲线(图1，比较例1和2)。用滑石代替GMS作为防粘剂导致5-ASA的初始释放延迟(图1，比较例1和比较例2)。

酶消化

在pH为6.8的水溶液中，观察到实施例1和2的包被的胶囊的酶促触发释放(药物释放试验#3和#4，图2)。具体而言，当a-淀粉酶存在于pH为6.8的缓冲溶液中时，观察到5-ASA的初始释放。这与WO2013/164315A一致，其中发现：当暴露于结肠酶时，即使周围介质的pH值远低于第二聚合材料的pH阈值，外层中淀粉的存在能够释放大量的活性物质。这一结果还表明，周围介质中存在结肠酶对于在这些条件下实现活性物质的显著释放是必要的，从而有效地防止药物过早地释放。

在这些条件下，增加包衣的淀粉含量不会显著改变溶解度曲线。

相比之下，虽然观察到比较例1的胶囊(使用传统的“半有机”外包衣配混物)的酶促触发释放，但是根据本发明实施例1和2的包被的胶囊的释放被触发得较晚。不局限于任何特定的理论约束，本发明人认为这可以通过当包衣由“半有机”包衣配混物制备时更紧密的膜结构来解释。

本发明人还观察到：用滑石粉代替GMS作为防粘剂会导致包衣溶解的更高可变性，并消除了从所述胶囊的酶促触发释放，由此当pH值低于肠溶聚合物溶解的pH值时(图3，比较例2)，损害了药物释放机制。因此，含有GMS作为防粘剂的包衣优于含有滑石粉作为防粘剂的包衣。此外，由于滑石粉是比GMS更有效的防粘剂，所以有必要比GMS更大量地使用滑石粉(基于

将包衣应用于包被有HPMC隔离层的1600mg的5-ASA片剂上，没有任何加工困难。表1以及图4和5所示的结果证明，与比较例的包被的片剂相比，根据本发明方法制备的包被的片剂具有改进的胃液抗性以及在机械冲击后的胃液抗性(实施例3)和改进的溶解性能。

在胃液模拟液体(0.1M的HCl，持续2小时)中，实施例3和对比例3(均使用GMS作为防粘剂)的包被的片剂至少持续2小时是稳定的。因此，在外包衣层中使用GMS作为防粘剂产生为胃液抗性的包被的片剂，其与是使用水性包衣配混物还是半有机包衣配混物来制备外层无关。

比较例5至比较例9的包被的片剂(均使用无机防粘剂)在模拟的胃液中的稳定性不够，导致5-ASA过早的释放。

此外，实施例3的包被的片剂即使在机械冲击后也表现出100％的耐酸性。相比之下，比较例5至9的包被的片剂在机械冲击后表现出非常差的耐酸性。

表1

当在pH为6.8的汉克斯缓冲液中对包被的片剂进行体外药物释放试验以模拟近端小肠的条件时，在暴露于模拟胃液条件(药物释放试验#1)后，观察到在外包衣中含有5％GMS的实施例3的包被的片剂比在外包衣中含有滑石粉的比较例5的片剂具有更高的抗溶解性(图4)。具体地，实施例3的片剂中5-ASA的释放在10小时后远低于5％，而比较例5的包被的片剂在10小时后显示出约30％的5-ASA释放。

此外，当暴露于pH为7.4的克雷布氏缓冲液(药物释放试验#2)中以模拟回肠结肠区域的条件时，观察到外包衣中含有5％GMS(图5)的实施例3的包被的片剂的5-ASA的快速pH触发释放，这表明一旦肠溶聚合物的pH值达到触发点(pH值高于7)，就会发生快速包衣溶解和药物释放。用滑石粉代替GMS作为防粘剂(比较例5)导致5-ASA的初始释放延迟，包衣的溶解越慢，由此5-ASA的释放越慢(图5)。

因此，可以看出：有机防粘剂和水性外包衣配混物的组合产生优于比较例制剂的延迟释放制剂。

应当理解，本发明不限于上文参考优选实施例描述的细节，而是可以在不脱离由以下权利要求所定义的本发明的范围的情况下进行许多修改和变化。