含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的药物组合制剂

摘要

本申请涉及含有HMG‑CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的药物组合制剂。本发明提供了药物组合制剂，其同时含有两种活性成分(HMG‑CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)，并且其特征在于组合制剂中每种活性成分的溶解模式与单一成分制剂中每种活性成分的溶解模式相同，从而显著提高了患者的方便和顺应性。

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为2014年12月18日，申请号为201480070085.9，发明名称为“含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的药物组合制剂”。

技术领域

本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂的药物组合制剂。

背景技术

被吸收到血液中的脂肪——即中性脂肪、胆固醇、磷脂、游离脂肪酸等——与蛋白质结合而形成水溶性脂蛋白，称为血脂。这样的血脂水平异常高的情况被称为血脂异常。为了在血液中循环，脂质如胆固醇——其不溶于水——被蛋白质包围，分散到血液中并且作为被称为脂蛋白的脂质和蛋白质的复合物循环。用于胆固醇结合和转运的脂蛋白被分为高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。HDL将胆固醇从组织中移除，结果降低了动脉硬化的风险。相比之下，LDL促进胆固醇在血管壁上的积累，从而增加了动脉硬化的风险。

动脉硬化的最大原因是这种不必要物质如胆固醇在血管壁上的连续堆积。原因之中，如果主要元凶LDL增加，从而使胆固醇沉积在血管上，随后沉积的胆固醇不仅使血管变窄，从而阻碍血液流动，还促进纤维化，其引起血管壁的损伤和硬化。因此，血管失去其弹性，促进动脉硬化，其最终导致心血管疾病。

各种治疗血脂异常的方法被采用，其中胆固醇合成抑制剂——3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂——被认为是最有效的一类用于治疗血脂异常的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂——其是用于治疗血脂异常的一线药剂——可以以剂量依赖性方式增加副作用的风险。因此，当HMG-CoA还原酶抑制剂的单一疗法没有达到充分的治疗效果时，相比于HMC-CoA还原酶抑制剂的高剂量治疗，具有不同作用机制的任何其它药物的另外给药是优选的。而且，血脂异常可由数个因素的组合而引起，如血液中总胆固醇、LDL-胆固醇、中性脂肪的增加；HDL-胆固醇的减少等。因此，当两个或更多因素组合时，可考虑多种药物的联合治疗(combination therapy)。

特别地，当相对于HMG-CoA还原酶抑制剂的单一疗法，患者需要LDL-胆固醇水平相当大的减少时，与依泽替米贝(ezetimibe)的联合治疗是有效的。依泽替米贝是血脂异常的新治疗剂，其选择性地抑制胆固醇在小肠中的吸收。由于依泽替米贝不同于他汀类药物的作用机制，当其与他汀类药物一起开处方时，可预期互补效应。

罗苏伐他汀(Rosuvastatin)或其药学可接受的盐是[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸](罗苏伐他汀)和其钠盐或钙盐。它们被具体用于高胆固醇血症和混合型血脂异常的治疗，并且罗苏伐他汀钙在商标CRESTOR

依泽替米贝是[1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)]。其阻断Niemanpick C1样1蛋白，已知所述Niemanpick C1样1蛋白参与从内脏器官的胆固醇转运。已知，当依泽替米贝被给予时，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)减少，并且还已知，当其与他汀类药物组合给予时，这样的效果可被高度增强。在国内市场和美国，依泽替米贝分别在商标EZETROL

进一步，当使用他汀类药物的单一疗法对控制LDL-C效果较差时，与抑制胆固醇在小肠中吸收的依泽替米贝的联合治疗被建议是有效的。作为联合治疗的实例，VYTORIN

总的来说，含有两个或更多活性成分的组合制剂可通过使用多种方法制备，如设计可以使每种活性成分的分解最小化的制剂，使用结合的成分，以使不需要的分解副产物最小化并且获得所期望的贮存期限，或添加可以提高活性成分稳定性的稳定剂。

特别地，组合制剂可含有可以提供与单一成分制剂对照相同的溶解和药物代谢动力学(PK)分布的选择性赋形剂。

技术问题

因此，本发明人广泛地研究以提供含有HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂——具体为罗苏伐他汀和依泽替米贝——两种活性成分的组合制剂，其具有与对照制剂相同的溶解和PK分布，并且同时是稳定的。结果，本发明人发现，此组合制剂——其是物理化学稳定的并且具有与对照制剂相同的溶解和PK分布——可以被制备，并且因此完成本发明。

技术方案

本发明提供同时含有两种活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)的组合制剂，其中组合制剂中每种活性成分的溶解模式与单一成分制剂中每种活性成分的溶解模式相同。

有利效果

根据本发明所述的药物组合制剂同时含有两种活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)，并且其特征在于组合制剂中的每种活性成分的溶解模式与单一成分制剂中的每种活性成分的溶解模式相同，从而显著地提高患者的方便和顺应性。

附图说明

图1是显示根据实施例所述的制剂中依泽替米贝的溶解模式的图。

图2是显示根据实施例所述的组合制剂中依泽替米贝的溶解模式的图。

图3是显示根据实施例所述的组合制剂中罗苏伐他汀的溶解模式的图。

本发明提供药物组合制剂，其含有按重量计5到15份的HMG-CoA还原酶抑制剂；重量为5到15份的胆固醇吸收抑制剂；按重量计4.5到12份的淀粉甘醇酸钠；和按重量计25到35份的低取代羟丙基纤维素。

本文所使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是抑制HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶)的药物，所述HMG-CoA还原酶是作用于将HMG-CoA转化为羟甲戊酸的步骤——胆固醇合成的速率决定步骤——中的酶。所述HMG-CoA还原酶抑制剂对减少LDL胆固醇和中性脂肪，同时增加HDL胆固醇具有良好的效果，并且是安全和耐受性良好的，具有相对低频率的不利影响。因此，目前，它被最广泛地应用于血脂异常的治疗。HMG-CoA还原酶抑制剂可为，例如，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、及其药学可接受的盐的任何一种。

根据本发明，所述HMG-CoA还原酶抑制剂以按重量计5到15份，优选按重量计9到11份的量被包含在药物组合制剂中。

优选地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是罗苏伐他汀或其药学可接受的盐，其可以5mg到50mg的量被包含在药物组合制剂中。

本文所使用的术语“胆固醇吸收抑制剂”指的是抑制胆固醇自小肠吸收进入循环系统中的药物。所述胆固醇吸收抑制剂可包括，例如，依泽替米贝或其药学可接受的盐。它可以5mg到50mg的量被包含在药物组合制剂中。

根据本发明，所述胆固醇吸收抑制剂以按重量计5到15份，优选按重量计9到11份的量被包含在药物组合制剂中。

本发明的药物组合制剂同时含有两种所述活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)，并且其特征在于组合制剂中每种活性成分的溶解模式与单一成分制剂中每种活性成分的溶解模式相同。因此，此组合制剂可以显著提高患者的方便和顺应性。优选地，本发明的药物组合制剂同时含有罗苏伐他汀和依泽替米贝。

适当地选择赋形剂的类型和量是重要的，以便组合制剂中每种活性成分的溶解模式——其中组合制剂含有两种活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)——可以与单一成分制剂中每种活性成分的溶解模式相同。

在本发明中，首先，基于依泽替米贝选择和调整赋形剂的类型和量。具体地，在实施例1到5中淀粉甘醇酸钠被选作合适的赋形剂。根据实施例1到5，交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、淀粉甘醇酸钠、或预胶化淀粉被用作依泽替米贝的赋形剂，但是淀粉甘醇酸钠的使用(实施例3)导致了与EZETROL

根据本发明，所述淀粉甘醇酸钠以按重量计4.5到12份，优选按重量计11到12份的量被包含在药物组合制剂中。

当通过将罗苏伐他汀添加到基于所述依泽替米贝选择的所述赋形剂而制备组合制剂时，依泽替米贝的溶解速率可下降。具体地，实施例6显示，依泽替米贝的溶解速率稍微降低。不被任何理论束缚，溶解速率似乎被依泽替米贝和罗苏伐他汀之间的任何相互作用所影响。

因此，在本发明中，赋形剂的类型和量被选择，以提高依泽替米贝的溶解速率并且同时与单一成分制剂的溶解速率相似地控制罗苏伐他汀的溶解速率。

具体地，实施例7显示，低取代羟丙基纤维素的添加给予了类似于依泽替米贝的单一成分制剂EZETROL

本文所使用的术语“低取代羟丙基纤维素”指的是羟丙基纤维素，其中羟基基团以5％到16％之间的比例部分地被羟基丙氧基基团代替。在本发明的药物组合制剂中，所述低取代羟丙基纤维素以按重量计30到35份的量被包含。

除了以上成分，根据本发明的药物组合制剂可进一步含有磷酸氢钙，以便增加所述HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定性。所述磷酸氢钙优选以按重量计10到15份的量被包含。除以上之外，根据本发明所述的药物组合制剂可进一步含有用于常规制剂的制备中的任何添加剂，只要该添加剂不改变药物组合制剂的功效。例如，可提及微晶纤维素、硬脂酸镁等。

根据本发明的药物组合制剂，其特征在于当根据韩国药典溶出试验方法2(桨法(Paddle Method))，在37±0.5℃和在50rpm的搅拌速率，pH 6.6缓冲溶液(900mL)的溶解条件下测量时，HMG-CoA还原酶抑制剂具有30分钟内85％或更多，优选90％或更多，更优选95％或更多的溶解速率。

进一步，根据本发明的药物组合制剂，其特征在于当根据韩国药典溶出试验方法2(桨法)，在37±0.5℃和在50rpm的搅拌速率，pH 7.0缓冲溶液(900mL；SDS 0.5％)的溶解条件下测量时，胆固醇吸收抑制剂具有15分钟内80％或更多，优选85％或更多，更优选90％或更多的溶解速率。

根据本发明的药物组合制剂可由以下形成：一种挤出物，其含有两种活性成分(HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂)；或两种单独的挤出物，其每种含有一种活性成分；或一种挤出物，其含有一种或多种活性成分并且随后用没有作为挤出物而被提供的一种或多种活性成分处理。每种所述挤出物可进一步含有根据本发明的添加剂。

根据本发明的药物组合制剂处于成分彼此混合均匀的状态，并且可通过本领域已知方法如直接压片法、湿法制粒法、流化床制粒法、挤出、溶剂蒸发等制备。

虽然根据本发明的药物组合制剂的总重量依据处方可不同，但是其优选在160mg到1000mg的范围。

此外，根据本发明的药物组合制剂通过根据适当的剂量方案向对其有需要的哺乳动物给予其治疗有效量而提供用于治疗由于胆固醇水平升高引起的各种疾病如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化(ateriosclerosis)、心血管疾病、心脏动脉疾病、冠状动脉疾病、血管系统疾病和相关疾病的方法。

以下，提供了优选的实施例以帮助更好的理解本发明。但是，提供以下实施例仅仅为了本发明更容易的理解，而不是意欲限制本发明的范围。

实施例1到5：依泽替米贝颗粒剂的制备

对于略溶的依泽替米贝的处方设计，根据以下实施例1到5在没有罗苏伐他汀的情况下制备依泽替米贝颗粒剂。

1)实施例1

首先，通过将3.5mg羟丙基纤维素溶解在20.0mg乙醇中制备溶液。将10.0mg依泽替米贝、89.5mg乳糖水合物、26.3mg微晶纤维素、10.9mg磷酸氢钙和7.5mg交联羧甲基纤维素钠混合在一起，其随后与上面的溶液结合以制备湿的混合物。将该湿的混合物通过#12到#25网筛并且在烘箱中干燥。将干燥的颗粒通过#16到#30网筛以制备颗粒混合物。向得到的颗粒混合物添加1.9mg硬脂酸镁，其然后被连续混合1到3分钟。组合物在表1中显示。

2)实施例2

实施与实施例1相同的步骤，除了使用8.0mg羟丙基纤维素。组合物在表1中显示。

3)实施例3

实施与实施例1相同的步骤，除了使用7.5mg淀粉甘醇酸钠。组合物在表1中显示。

4)实施例4

实施与实施例1相同的步骤，除了使用7.5mg预胶化淀粉。组合物在表1中显示。

5)实施例5

实施与实施例1相同的步骤，除了使用3.5mg聚维酮。组合物在表1中显示。

6)依泽替米贝的溶出试验

使用实施例1到5的制剂在以下条件下实施溶出试验。EZETROL

<测试条件>

样品：实施例1到5和EZETROL

溶出试验介质：pH 7.0+SDS 0.5％，

溶出方法：韩国药典溶出试验方法2(桨法)，50rpm。

以上依泽替米贝溶出试验的结果在表2和图1中显示。

如表2和图1中所示，对照组EZETROL

实施例6到9：依泽替米贝和罗苏伐他汀的组合制剂

基于实施例3，进一步含有罗苏伐他汀的组合制剂如以下的实施例6和7进行制备。

1)实施例6

首先，通过将3.5mg羟丙基纤维素溶解在20.0mg乙醇中制备溶液。将10.4mg罗苏伐他汀、10.0mg依泽替米贝、89.5mg乳糖水合物、26.3mg微晶纤维素、10.9mg磷酸氢钙、和7.5mg淀粉甘醇酸钠混合在一起，其随后与上面的溶液结合以制备湿的混合物。将该湿的混合物通过#12到#25网筛并且在烘箱中干燥。将干燥的颗粒通过#16到#30网筛以制备颗粒混合物。向得到的颗粒混合物添加1.9mg硬脂酸镁，其随后被连续混合1到3分钟。组合物在表3中显示。每片4.8mg欧巴代(Opadry)——包衣剂——被用于制备包衣片剂。

2)实施例7

首先，通过将3.5mg羟丙基纤维素溶解在20.0mg乙醇中制备溶液。将10.4mg罗苏伐他汀、10.0mg依泽替米贝、79.0mg乳糖水合物、33.0mg低取代羟丙基纤维素、11.0mg磷酸氢钙、和11.5mg淀粉甘醇酸钠混合在一起，其随后与上面的溶液结合以制备湿的混合物。将该湿的混合物通过#12到#25网筛并且在烘箱中干燥。将干燥的颗粒通过#16到#30网筛以制备颗粒混合物。向得到的颗粒混合物添加1.6mg的硬脂酸镁，其随后被连续混合1到3分钟。组合物在表3中显示。每片4.8mg欧巴代——包衣剂——被用于制备包衣片剂。

3)实施例8和9

实施与实施例7相同的步骤，除了以在表3中显示的量添加成分。

实施例6到9的组合物在下面表3中显示。为了比较，实施例3也被随其显示。

实验实施例1：溶出试验

1)依泽替米贝的溶出试验

使用实施例6到7的制剂在以下条件下实施溶出试验。EZETROL

<测试条件>

样品：实施例6和7和EZETROL

溶出试验介质：pH 7.0+SDS 0.5％，

溶出方法：韩国药典溶出试验方法2(桨法)，50rpm。

以上依泽替米贝的溶出试验的结果在表4和图2中显示。

如表4和图2所示，实施例6的组合制剂——其中罗苏伐他汀仅仅被添加至实施例3——显示依泽替米贝的溶解速率稍微降低(15min和30min)。相比之下，实施例7的组合制剂——其中低取代羟丙基纤维素被进一步加入——显示依泽替米贝的溶解速率与EZETROL

2)罗苏伐他汀的溶出试验

使用实施例6和7的制剂在以下条件下实施溶出试验。CRESTOR

<测试条件>

样品：实施例6和7和CRESTOR

溶出试验介质：pH 6.6，

溶出方法：韩国药典溶出试验方法2(桨法)，50rpm。

以上罗苏伐他汀的溶出试验的结果在表5和图3中显示。

如表5和图3中所示，实施例6和7均显示与CRESTOR

实验实施例2：体内药物代谢动力学试验

为了比较实施例7的组合制剂的体内药物代谢动力学，作为CRESTOR

<测试条件>

样品：实施例7的组合制剂、CRESTOR

每组的个体：每组六只犬，三组，共18只犬

给药：进行单一给药，分别对组1给予实施例7的组合制剂，对组2给予CRESTOR

实施例7的组合制剂、CRESTOR